Липримар - инструкция, аналоги

Инструкция по применению

Состав

действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка содержит аторвастатина кальция, что эквивалентно 10 мг или 20 мг, или 40 мг или 80 мг аторвастатина;

вспомогательные вещества: кальция карбонат; целлюлоза микрокристаллическая лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; полисорбат 80; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; материал для пленочного покрытия (гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 8000, титана диоксид (Е 171), тальк); эмульсия симетикона (симетикон, емульсиеутворючий стеарат, загуститель, кислота бензойная, кислота сорбиновая).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

белые, круглые, покрытые оболочкой таблетки с гравировкой «10», «20», «40» или «80» с одной стороны и «ATV», «ATV», «ATV», «ATV» - с другой, для таблеток 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Липримар® представляет собой синтетический гиполипидемическое лекарственный препарат. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (ГМГ-КоА) редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат - ранний этап биосинтеза холестерина, который ограничивает скорость его образования.

Липримар® является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость преобразования 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина. Холестерин и триглицериды циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП (липопротеины высокой плотности), ЛППП (липопротеины промежуточной плотности.), ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП формируются с ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинным рецепторами ЛПНП. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышенные уровни общего холестерина (ОХ), холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо B) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышенные уровни холестерина ЛПВП связаны с пониженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

В экспериментальных моделях у животных Липримар® снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; Липримар® также уменьшает выработку ЛПНП и количество этих частиц. Липримар® уменьшает уровень холестерина ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, т.е. группы людей, которые редко отвечают на лечение другими гиполипидемическими лекарственными средствами.

Многочисленные клинические исследования показали, что повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо B (мембранный комплекс для холестерина ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Подобным образом, пониженные уровни холестерина ЛПВП (и его транспортного комплекса - апо A) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВП.

Липримар® снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Липримар® также снижает уровень холестерина ЛПОНП и ТГ, а также предопределяет неустойчивое повышение уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина A-1. Липримар® снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПОНП, апо В, триглицеридов и ХС-никак ЛПВП, а также повышает уровень холестерина ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Липримар® снижает ХС-ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

Подобно ЛПНП липопротеины, обогащенные холестерином и триглицеридами, в том числе ЛПОНП, ЛППП и остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни триглицеридов в плазме крови часто оказываются в триаде с низкими уровнями ХС ЛПВП и маленькими дольками ЛПНП, а также в сочетании с нелипидных метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца. Не было последовательно доказано, что общий уровень триглицеридов плазмы как таковой является независимым фактором риска для развития ишемической болезни сердца. Кроме того, не было установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижение уровня триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Липримар®, как и его некоторые метаболиты являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывания. Липримар® быстро абсорбируется после перорального приема и максимальные его концентрации в плазме крови достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата Липримар®. Абсолютная биодоступность аторвастатина (выходной лекарственное средство) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемного клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или предсистемного биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата примерно на 25% и 9% соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC, снижение уровня холестерина ЛПНП подобен независимо от того, принимается Липримар® с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно на 30% для Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Средний объем распределения препарата Липримар® составляет примерно 381 литр. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь / плазма, что составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений в крыс считается, что Липримар® способен проникать в грудное молоко (см. Разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Особенности применения»).

Метаболизм. Липримар® интенсивно метаболизируется до орто и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы орто и парагидроксилированных метаболитами эквивалентно ингибированию препаратом Липримар®. Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма препарата Липримар® цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями препарата Липримар® в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Экскреция. Липримар® и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и / или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не испытывает кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения препарата Липримар® из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период напивзменшення ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов через вклад активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.

Популяции больных

Пациенты пожилого возраста. Концентрации препарата Липримар® в плазме являются высшими (примерно 40% для Cmax и 30% для AUC) у здоровых пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большем степень снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети. Фармакокинетические данные для группы пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол. Концентрации препарата Липримар® в плазме крови женщин отличаются от концентраций в плазме крови у (примерно на 20% выше для Cmax и на 10% ниже для AUC). Однако, нет клинически значимой различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении препарата Липримар® у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации препарата Липримар® в плазме крови или снижение ХС ЛПНП, а, следовательно, коррекции дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения») .

Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс Липримар®, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрации препарата Липримар® в плазме заметно повышенные у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значение показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлд-Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. Раздел «Противопоказания»).

Таблица 3.

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования	Аторвастатин
	Доза (мг)	Изменения AUC&	Изменения Cmax&
#Циклоспорин 5,2 мг/кг/день, стабильная доза	10 мг один раз на день в течении 28 дней	8,7 раза	10,7 раза
#Типранавир 500 мг дважды на день/ритонавир 200 мг дважды на день, 7 дней	10 мг РД	9,4 раза	8,6 раза
#Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней	20 мг РД	7,88 раза	10,6 раза
#, ‡Саквінавір 400 мг двічі на добу/ ритонавір 400 мг двічі на добу, 15 днів	40 мг 1 раз на день в течении 4 днів	3,9 раза	4,3 раза
#Кларитромицин 500 мг дважды на день, 9 дней	80 мг 1 раз на день в течении 8 днів	4,4 раза	5,4 раза
#Дарунавир 300 мг дважды на день/ ритонавир 100 мг дважды на день, 9 дней	10 мг 1 разна день в течении 4 дней	3,4 раза	2,25 раза
# Итраконазол 200 мг 1 р/день, 4 дня	40 мг РД	3,3 раза	20 %
#Фосампренавир 700 мг дважды на день/ ритонавир 100 мг дважды на день, 14 дней	10 мг 1 раз на день в течении 4 дней	2,53 раза	2,84 раза
#Фосампренавир 1400 мг 2 раза на день, 14 дней	10 мг 1 разна день в течении 4 дней	2,3 раза	4,04 раза
#Нелфинавир 1250 мг 2 раза на день, 14 дней	10 мг 1 раз на день в течении28 дней	74 %	2,2 раза
#Грейпфрутовий сок, 240 мл 1раз на день*	40 мг 1 раз на день	37 %	16 %
Дилтиазем 240 мг 1 раз на день, 28 дней	40 мг 1 раз на день	51 %	Без изменений
Эритромицин 500 мг 4 раза на добу, 7 днів	10 мг 1 раз на день	33 %	38 %
Амлодипин 10 мг, разовая доза	80 мг 1 раз на день	15 %	¯ 12 %
Циметидин 300 мг 1 раз на день, 4 недели	10 мг 1 раз на день в течении 2 недель	¯ Менше чем 1 %	¯ 11 %
Колестипол 10 мг 2 раза на день, 28 недель	40 мг 1 раз на день в течении28 недель	Не визначено	¯ 26 %**
Маалокс TC® 30 мл 1 раз на день, 17 дней	10 мг 1 раз на день в течении 15 день	¯ 33 %	¯ 34 %
Эфавиренз 600 мг 1 раз на день, 14 дней	10 мг впродовж 3 день	¯ 41 %	¯ 1 %
#Рифампин 600 мг 1 раз на день, 7 дней (при одновременном введении) †	40 мг 1 раз на день	30 %	2,7 раза
#Рифампин 600 мг 1 раз на день, 5 дней (отдельными дозами) †	40 мг 1 раз на день	¯ 80 %	¯ 40 %
#Гемфиброзил 600 мг дважды на день, 7 дней	40 мг 1 раз на день	35 %	¯ Менше чем 1 %
#Фенофибрат 160 мг 1 раз на день, 7 дней	40 мг 1 раз на день	3 %	2 %
#Боцепревир 800 мг 3 раза на день, 7 дней	40 мг 1 раз на день	2,30 раза	2,66 раза

& Данные, указанные как изменение в x раз, представляют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применение только аторвастатина (т.е. 1-кратный = без изменения). Данные, указанные в% изменения, представляют собой% разницу относительно показателей при применении аторвастатина отдельно (т.е. 0% = без изменения).

# Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Сообщалось о больших повышение AUC (до 2,5 раза) и / или Cmax (до 71%) при избыточном потреблении грейпфрутового сока (750 мл - 1,2 литра в сутки или более).

** Одиночный образец, взятый через 8-16 часов после приема препарата.

  † Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в низкой необходимой дозе.

Таблица 4.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

Аторвастатин	Одновременно применяемый препарат и режим дозирования
	Препарат/доза (мг)	замена AUC	замена Cmax
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Антипирин, 600 мг 1 раз в сутки	­ 3 %	↓ 11 %
80 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней	# Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней	­ 15 %	20 %
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца норэтистерон 1 мг этинилэстрадиол 35 мкг	28 % 19 %	23 % 30 %
10 мг один раз в сутки	Типранавир 500 мг 2 раза в сутки / ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	Без изменений	Без изменений
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	¯ 27 %	¯ 18 %
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	Без изменений	Без изменений

# Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Показания

Предотвращение сердечно-сосудистым заболеванием

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Липримар® показан для:

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;
• уменьшение риска возникновения инсульта;
• уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Липримар® показан для:

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;
• уменьшение риска возникновения инсульта. 

Для пациентов с клинически выраженной ИБС Липримар® показан для:

• уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
• уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;
• уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;
• уменьшения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

• Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона) .
• Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
• Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективным.
• Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например аферез ЛПНП), или если такие методы недоступны.
• Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у ребят после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг / дл или

б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг / дл и:

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистых заболеваний или
• два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний
  присутствуют у пациента детского возраста.

противопоказания

Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

Особенности применения

скелетные мышцы

Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении препарата Липримар® и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатии, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей КФК (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ) повышает риск миопатии / рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) - аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующее миопатией без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгией, болезненностью или слабостью мышц и / или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема препарата Липримар®. Лечение препаратом следует прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения миопатией.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревиру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата Липримар® и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавира, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азолов или липидомодифицирующей доз ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторить состояние пациентов по любым признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терапию Липримар® следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печени

Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связанные с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, которое возникло 2 раза или более) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших Липримар® ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составила 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышении показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После уменьшения дозы перерыва между упаковками или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или примерно этих уровней без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение препаратом Липримар® в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом Липримар®, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационных сообщения о случаях летальной и нелетального печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемией или желтухой при применении препарата Липримар® следует немедленно прекратить. Если не определено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Липримар® следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим значительные количества алкоголя и / или имеют в анамнезе заболевания печени. Липримар® противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении активности печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. Раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и препарата Липримар®.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и / или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что Липримар® не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не изучали в достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, да и вообще влияет на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует быть осторожным при одновременном применении группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение у пациентов с недавно случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels / Предотвращение инсульта путем резкого уменьшения уровней холестерина), во время которого Липримар® в дозе 80 мг в противовес плацебо применяли 4731 пациентам без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших Липримар® в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3% в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4% в группе плацебо; СР: 1,68, 95% ДИ: 1,09, 2,59; p = 0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6%) по сравнению с группой плацебо (16, 0,7%). Некоторые очаткови характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта во время включения в исследование, были связаны с высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. Раздел «Побочные реакции»).

Среди 39828 пациентов, получавших Липримар® в клинических исследованиях, 15813 (40%) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7%) пациентов были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никакой общей различия в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и младшими пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов согласно другим клиническим опытом, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать Липримар® людям пожилого возраста.

Печеночная недостаточность

Липримар® противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

• нарушении функции почек;
• гипофункции щитовидной железы;
• наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
• перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
• перенесенных в прошлом заболеваниях печени и / или употреблении больших количеств алкоголя.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови, возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня КФК

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня УК, поскольку это может осложнить расшифровки результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение УК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судом или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня УК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня УК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статинами при минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня УК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, Посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацина и эзетимиба также риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и соответствующими препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть