Мабтера - инструкция, аналоги

Мабтера Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія Швейцария

Мабтера Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія Швейцария

Международное название:

Rituximab

Тип:

Медичний препарат

Производитель:

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Страна производства:

Швейцария

Форма выпуска:

Мабтера концентрат для розч. д / інф. під флак. по 100 мг / 10 мл №2
Мабтера концентрат для розч. д / інф. під флак. по 500 мг / 50 мл №1

Категория отпуска:

по рецепту

Дополнительноя информация

Оригинал/Дженерик:

Нет данных

Разрешен в России:

Да

Разрешен в ЕС:

Да

Разрешен в США:

Да

Вождение авто:

Нет данных

Грудным детям:

Нет данных

Кормящим:

Не рекомендовано

Беременным:

Не рекомендовано

Инструкция по применению

Зміст інструкції

Загальна характеристика:

Міжнародна непатентована назва: rituximab;

Основні властивості лікарської форми:

препарат являє собою прозору або опалесцирующая рідина, безбарвну або блідо-жовтого кольору.

Якісний і кількісний з скарб:

діюча речовина: 1 мл препарату містить 10 мг ритуксимабу; 1 флакон містить 100 мг / 10 мл або 500 мг / 50 мл ритуксимабу;

допоміжні речовини: натрію цитрат дигідрат, полісорбат 80, натрію хлорид, вода для ін'єкцій, буфер (соляна кислота або натрію гідроксид до рН 6,5).

Форма випуску.

Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Протипухлинні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТС: L01X С02.

Імунологічні та біологічні властивості.

Фармакодинамика. Ритуксимаб - це генно-інженерні химерні моноклональні антитіла миші / людини, які є глікозильованим імуноглобуліном з послідовностями з постійного домену IgG1 людини і легких і важких ланцюгів змінних доменів миші. Антитіла виробляються культурою суспензії клітин ссавців (яєчниками китайського хом'яка) і очищаються за допомогою афінної хроматографії і іонообміну із застосуванням особливих процедур інактивації і видалення вірусів. Ритуксимаб специфічно зв'язується з трансмембраним антигеном CD20, неглікозильовані фосфопротеинов, розташованим на пре-В-лімфоцитах і зрілих лімфоцітах.Етот антиген експресується більш, ніж в 95% всіх В-клітин неходжкінських лімфом.

CD20 розташований на нормальних і злоякісних В-клітинах, але відсутній на стовбурових гемопоетичних клітинах, про-В-клітинах, здорових плазматичних клітинах і здорових клітинах інших тканин. Після зв'язування з антитілом, CD20 НЕ інтерналізується і не видаляється з клітинної мембрани в навколишнє середовище. CD20 не циркулює в плазмі у вигляді вільного антигену і тому не конкурує за зв'язування з антитілами.

Fab домен ритуксимабу зв'язується з антигеном CD20 на В-лімфоцитах, а Fс домен ініціює імунологічні реакції, які викликають лізис В-клітин. Можливі механізми клітинного лізису включають комплемент-залежну цитотоксичність (КЗЦ) внаслідок C1q зв'язування і антитіло-залежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦТ), опосередковану одним або більше Fcy рецепторів на поверхні гранулоцитів, макрофагів і НК-клітин. Також було продемонстровано, що зв'язування ритуксимабу з антигеном CD20 на В-лімфоцитах індукує загибель клітин внаслідок апоптозу.

Число В-клітин в периферичної крові після першого введення препарату знижується до рівня нижче норми. У пацієнтів, яких лікували з приводу злоякісних захворювань крові, через 6 місяців кількість В-клітин починає відновлюватися, повертаючись до норми протягом 12 місяців після завершення терапії, однак у деяких пацієнтів тривалість періоду відновлення кількості В-клітин може бути довше (до середнього часу відновлення 23 місяці після індукційної терапії). У пацієнтів з ревматоїдним артритом раптове виснаження В-клітинної популяції в периферичної крові спостерігалося після двох інфузій 1000 мг препарату Мабтера ®, розділених 14-денним інтервалом. Кількість В-клітин в периферичної крові починала рости з 24 тижня, а ознаки поновлення популяції спостерігалися у більшості пацієнтів до 40 тижня, незалежно від того, застосовувався препарат Мабтера ® у вигляді монотерапії або в комбінації з метотрексатом. У невеликої кількості пацієнтів спостерігалося збільшення тривалості зменшення числа периферичних В-клітин до 2 років або більше після введення останньої дози препарату Мабтера ®. У пацієнтів з грануломатоз з поліангіїт або мікроскопічним поліангіїт число периферичних В-клітин в крові зменшилася до <10 клітин / мкл після двох інфузій препарату Мабтера ® в дозі 375 мг / м 2 з частотою введення один раз на тиждень і залишалося на цьому рівні в більшості пацієнтів до 6 місяців. У більшості пацієнтів (81%) спостерігалися ознаки відновлення числа В-клітин, при цьому до 12 місяці число В-клітин> 10 клітин / мкл, до 18 місяця - до 87%.

Фармакокінетика.

неходжкінська лімфома

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу в 298 пацієнтів з неходжкінської лімфомою при одноразовому або багаторазовому введенні препарату Мабтера ® у вигляді монотерапії або в комбінації з хіміотерапією за схемою лікування СНОР (дози ритуксимабу становили від 100 до 500 мг / м 2) неспецифічний кліренс (CL 1) , специфічний кліренс (CL 2) (ймовірно, пов'язані з В-клітинами або пухлинної навантаженням) і центральний об'єм розподілу (V 1) становили 0,14 л / добу, 0,59 л / добу і 2,71 л, відповідно. Медіана термінального періоду напіввиведення ритуксимабу склала 22 дня (від 6,1 до 52 днів). Початковий рівень CD19-позитивних клітин і розмір пухлинного вогнища впливають на CL 2 ритуксимабу в дозі 375 мг / м 2 внутрішньовенно один раз на тиждень протягом 4 тижнів (за даними від 161 пацієнта). Показник CL 2 був вищий у пацієнтів з більш високим рівнем CD19-позитивних клітин або великим розміром пухлинного вогнища. Індивідуальна варіабельність CL 2 зберігається і після корекції розміру пухлинного вогнища та рівня CD19-позитивних клітин. Відносно невеликі зміни показника V 1 залежать від величини площі поверхні тіла (1,53-2,32 м 2) і від хіміотерапії за схемою СНОР, і складають 27,1% і 19%, відповідно. Вік, стать, расова приналежність, загальний стан за шкалою ВООЗ не впливають на фармакокінетику ритуксимабу. Таким чином, корекція дози ритуксимабу в залежності від перерахованих факторів суттєво не впливає на фармакокінетичну варіабельність.

Середня максимальна концентрація (C Max) росте після кожної інфузії при застосуванні ритуксимабу в дозі 375 мг / м 2 у вигляді інфузії (8 інфузій) щотижня (37 пацієнтів з неходжкінської лімфомою): після першої інфузії становить 243 мкг / мл (діапазон 16- 582 мкг / мл), а після восьми інфузії - 550 мкг / мл (діапазон 171-1177 мкг / мл).

Фармакокінетичний профіль ритуксимабу (6 інфузій по 375 мг / м 2) в комбінації з 6 циклами хіміотерапії СНОР був практично таким же, як і при монотерапії.

хронічний лімфолейкоз

Ритуксимаб застосовували у вигляді внутрішньовенної інфузії: перша доза циклу 375 мг / м 2 була підвищена до 500 мг / м 2 кожного циклу з 5 доз в комбінації з флударабіну та циклофосфамідом при хронічному лімфолейкозі. Середня максимальна концентрація (C Max) (N = 15) після п'ятої інфузії ритуксимабу в дозі 500 мг / м 2 склала 408 мкг / мл (діапазон 97-764 мкг / мл), середній термінальний період напіввиведення - 32 дня (від 14 до 62 днів).

ревматоїдний артрит

Після двох інфузій ритуксимабу в дозі 1000 мг із двотижневою перервою середній термінальний період напіввиведення становив 20,8 дня (від 8,58 до 35,9 днів), середній системний кліренс - 0,23 л / добу (від 0,091 до 0,67 л / добу), а середній рівноважний об'єм розподілу - 4,61 л (від 1,7 до 7,51 л). За даними популяційного фармакокінетичного аналізу системний кліренс і період напіввиведення становили 0,26 л / добу і 20,4 дня відповідно. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу площа поверхні тіла і підлога були найбільш значущими коваріатами, що пояснювали індивідуальну варіабельність фармакокінетичних показників. Після корекції за площею поверхні тіла пацієнта чоловічої статі мали більший об'єм розподілу і швидкий кліренс, ніж пацієнти жіночої статі. Пов'язані зі статтю відмінності у фармакокінетичних показниках не мали клінічного значення, тому корекція дози не потрібна. Фармакокінетичні показники відсутні для пацієнтів з порушенням функції печінки або нирок.

Фармакокінетика ритуксимабу оцінювалася після двох введень по 500 мг і 1000 мг в 1 і 15 день в чотирьох дослідженнях. Фармакокінетика ритуксимабу була дозопропорційною в межах досліджуваного обмеженого діапазону дозування. Середнє значення C Max для ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії коливалося від 157 до 171 мкг / мл для 2 доз по 500 мг і від 298 до 341 мкг / мл для 2 доз по 1000 мг. Після другої інфузії середнє значення C Max коливалося від 183 до 198 мкг / мл для 2 доз по 500 мг і від 355 до 404 мкг / мл для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період напіввиведення коливався від 15 до 16 днів при введенні 2 доз по 500 мг, і від 17 до 21 дня при введенні 2 доз по 1000 мг. Середнє значення C Max був вище на 16-19% після другої інфузії в порівнянні з першою інфузією для обох доз.

Фармакокінетика ритуксимабу оцінювалася після двох інфузій 2 доз по 500 мг і 2 доз по 1000 мг під час другого курсу лікування. Середнє значення C Max для ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії становило від 170 до 175 мкг / мл для 2 доз по 500 мг, і від 317 до 370 мкг / мл для 2 доз по 1000 мг. C Max після другої інфузії становила 207 мкг / мл для 2 доз по 500 мг і коливалася від 377 до 386 мкг / мл для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період напіввиведення після другої інфузії другого курсу склав 19 днів для 2 доз по 500 мг і коливався від 21 до 22 днів для 2 доз по 1000 мг.Фармакокінетіческіе показники для ритуксимабу були порівнянними протягом двох курсів лікування.

Фармакокінетичні показники в популяції пацієнтів, неадекватно відповіли на терапію інгібіторами фактора некрозу пухлини, після застосування такої ж схеми лікування (2 інфузії по 1000 мг з інтервалом 2 тижні) були подібними з середньої C Max в сироватці, яка становила 369 мкг / мл, і середнім термінальним періодом напіввиведення 19,2 дня.

Грануломатоз з поліангіїт і мікроскопічними поліангіїт

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних 197 пацієнтів з грануломатоз з поліангіїт і мікроскопічними поліангіїт, які отримали 4 дози ритуксимабу по 375 мг / м 2 щотижня, встановив, що середній термінальний період напіввиведення становив 23 дня (діапазон 9-49 днів) .Средний кліренс ритуксимабу і обсяг розподілу становили 0,313 л / добу (діапазон 0,116-0,726 л / добу) і 4,50 л (діапазон 2,25-7,39 л) відповідно. Фармакокінетичні показники ритуксимабу у цих пацієнтів подібні до тих, які спостерігаються у пацієнтів з ревматоїдним артритом.

Показання.

неходжкінські лімфоми

Монотерапія пацієнтів з фолікулярними лімфомами III-IV стадії, резистентних до хіміотерапії, або знаходяться в стадії другого або наступних рецидивів після хіміотерапії.

Лікування CD20-позитивною дифузійної В-крупноклеточная неходжкінської лімфоми у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон).

Лікування раніше нелеченной фолікулярної лімфоми III-IV стадії в комбінації з хіміотерапією.

Підтримуюча терапія фолікулярних лімфом після отримання відповіді на індукційну терапію.

хронічний лімфолейкоз

Лікування раніше нелікованого і рецидивуючого / рефрактерного хронічного лімфолейкозу в комбінації з хіміотерапією. Існують лише обмежені дані щодо ефективності та безпеки застосування пацієнтам, яких раніше лікували моноклональними антитілами, включаючи препарат Мабтера, або пацієнтам, рефрактерним до попереднього лікування Мабтера ® плюс хіміотерапія.

ревматоїдний артрит

Лікування важкого ревматоїдного артриту (активна форма) у дорослих в комбінації з метотрексатом при неефективності або непереносимості лікування іншими захворювання-модифікуючими противоревматическими препаратами (ЗМПП), в тому числі лікування одним або більше інгібітором фактора некрозу пухлини.

При застосуванні в комбінації з метотрексатом Мабтера ® зменшує швидкість прогресування деструктивних змін в суглобах за рентгенологічними даними і покращує фізичну функцію.

Грануломатоз з поліангіїт і мікроскопічними поліангіїт

Лікування важких форм активного грануломатоз з поліангіїт (грануломатоз Вегенера) і мікроскопічними поліангіїт в комбінації з глюкокортикоїдами з метою індукції ремісії у дорослих пацієнтів.

Спосіб застосування та дози.

Інфузії препарату Мабтера ® слід виконувати під щільним наглядом досвідченого лікаря в спеціалізованих відділеннях, де можливе надання невідкладної допомоги.

Неходжкінська лімфома.

Корекція дози в ході терапії.

Зменшувати дозу препарату Мабтера ® не рекомендується. Якщо Мабтера ® вводиться в комбінації з хіміотерапією, потрібно користуватися стандартними рекомендаціями щодо зниження дози хіміотерапевтичних препаратів.

Фолікулярна неходжкінська лімфома.

Комбінована терапія.

Рекомендована доза препарату Мабтера ® в комбінації з хіміотерапією для індукційного лікування раніше нелікованих пацієнтів або пацієнтів з рецидивуючими / рефрактерними фолікулярними лімфомами складає 375 мг / м 2 поверхні тіла в цикл із загальною тривалістю лікування до 8 циклів.

Препарат Мабтера ® слід вводити в 1 день кожного циклу хіміотерапії після введення ГКС компонента хіміотерапії.

Підтримуюча терапія.

Раніше нелікована фолликулярная лімфома.

Раніше нелікованим хворим, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, препарат Мабтера ®назначают в дозі 375 мг / м 2 поверхні тіла 1 раз на 2 місяці (починаючи через 2 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або протягом максимального періоду в 2 роки.

Рецидивирующая / рефрактерная фолликулярная лімфома.

Хворим з рецидивом / рефрактерним захворюванням, в яких була отримана відповідь на індукційну терапію, препарат Мабтера ® призначають в дозі 375 мг / м 2 поверхні тіла 1 раз на 3 місяці (починаючи через 3 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або в протягом максимального періоду тривалістю 2 роки.

Монотерапия.

Рецидивирующая / рефрактерная фолликулярная лімфома.

Рекомендована доза препарату Мабтера ® при застосуванні в монотерапії для індукційного лікування дорослих пацієнтів з фолікулярними лімфомами III-IV стадій, резистентних до хіміотерапії або знаходяться в стадії другого або наступної рецидиву після хіміотерапії, становить 375 мг / м 2поверхності тіла, що вводяться у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів.

Рекомендована доза при повторному лікуванні препаратом Мабтера ® у вигляді монотерапії у пацієнтів, у яких була отримана відповідь на попередню монотерапию препаратом Мабтера ® з приводу рецидивуючої / рефрактерній фолікулярної лімфоми, становить 375 мг / м 2 поверхні тіла, вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів.

Дифузна В-крупноклеточная неходжкинская лімфома.

Препарат Мабтера ® слід застосовувати в комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP. Рекомендована доза препарату Мабтера ® - 375 мг / м 2 поверхні тіла - вводиться в 1 день кожного циклу 8-циклової хіміотерапії після введення ГКС компонента схеми CHOP. Безпека та ефективність застосування препарату Мабтера ® в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування дифузних В-крупноклеточная неходжкінських лімфом не встановлені.

Хронічний лімфолейкоз.

У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом необхідно провести, починаючи за 48 годин до початку інфузії препарату Мабтера ®, профілактику з застосуванням адекватної гідратації і призначення засобів, що зменшують рівень сечової кислоти, з метою зниження ризику синдрому лізису пухлини.

При кількості лімфоцитів більше 25 × 10 9 / л рекомендується призначення преднізону / преднізолону в дозі 100 мг внутрішньовенно незадовго перед інфузією препарату Мабтера ® з метою зменшення частоти і тяжкості гострих інфузійних реакцій та / або синдрому вивільнення цитокінів.

Рекомендована доза препарату Мабтера ® в комбінації з хіміотерапією у раніше нелікованих хворих і хворих з рецидивуючим / рефрактерним хронічний лімфолейкоз становить 375 мг / м 2поверхності тіла - вводиться в 0 день першого циклу з подальшим введенням в дозі 500 мг / м 2поверхності тіла - вводиться в 1 день кожного наступного циклу протягом всього 6 циклів. Хіміотерапію слід проводити після інфузії препарату Мабтера ®.

Ревматоїдний артрит.

Хворим на ревматоїдний артрит з метою зменшення частоти і тяжкості інфузійних реакцій за 30 хвилин до застосування препарату Мабтера ® необхідно вводити метилпреднізолон внутрішньовенно в дозі 100 мг. Перед кожною інфузією препарату Мабтера ® необхідно проводити премедикацію, що полягає у введенні анальгетика / антипиретика (наприклад, парацетамолу) і антигістамінного препарату (наприклад, дифенгідрамін).

Курс терапії препаратом Мабтера ® складається з 2-х введень препарату по 1000 мг. Рекомендована доза препарату Мабтера ® становить 1000 мг. Наступне введення препарату в дозі 1000 мг проводиться через 2 тижні.

Потреба в подальших курсах повинна визначатися через 24 тижні після попереднього курсу. В цей час повторне лікування необхідно проводити, якщо зберігаються ознаки залишкової активності захворювання; в іншому випадку повторне лікування слід відкласти до поновлення активності захворювання.

Доступні дані свідчать, що клінічний відповідь зазвичай досягається протягом 16-24 тижнів після початкового курсу лікування. Питання продовження терапії необхідно ретельно повторно розглянути по відношенню до пацієнтів, у яких протягом цього періоду часу відсутні очевидні докази терапевтичної користі.

Перша інфузія кожного курсу.

Рекомендована початкова швидкість інфузії складає 50 мг / год. Надалі її можна збільшувати на 50 мг / год кожні 30 хв, доводячи до максимальної швидкості 400 мг / год.

Друга інфузія кожного курсу.

Наступні інфузії препарату Мабтера ® можна починати зі швидкості введення 100 мг / год і збільшувати на 100 мг / год кожні 30 хв до максимальної швидкості 400 мг / год.

Грануломатоз з поліангіїт і мікроскопічними поліангіїт.

Перед кожною інфузією препарату Мабтера ® необхідно проводити премедикацію (анальгетик / антипіретик, наприклад, парацетамол, і антигістамінний препарат, наприклад, дифенгідрамін).

Рекомендована доза препарату Мабтера ® з метою індукції ремісії грануломатоз з поліангіїт і мікроскопічного поліангіїт становить 375 мг / м 2 поверхні тіла, вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом 4 тижнів (всього 4 інфузії).

Метилпреднізолон рекомендується застосовувати внутрішньовенно тривалістю від 1 до 3 днів в дозі 1000 мг / день до першої інфузії препарату Мабтера ® (остання доза метилпреднізолону може вводитися в день першої інфузії препарату Мабтера ®). Після цього рекомендується преднизон всередину в дозі 1 мг / кг / день (але не більше 80 мг / день) з поступовим зниженням дози до повної відміни (темпи зниження дози визначаються конкретної клінічної ситуацією) під час і після лікування препаратом Мабтера ®.

Перша інфузія.

Рекомендована початкова швидкість інфузії складає 50 мг / год; після перших 30 хвилин швидкість можна збільшувати на 50 мг / год кожні 30 хв до максимальної швидкості 400 мг / год.

Наступні інфузії (2-4 інфузії).

Наступні дози препарату Мабтера ® можуть вводитися з початковою швидкістю 100 мг / год, яку можна збільшувати на 100 мг / год з інтервалом 30 хвилин до максимальної швидкості 400 мг / год.

Під час і після завершення терапії препаратом Мабтера ® у пацієнтів з грануломатоз з поліангіїт або мікроскопічним поліангіїт рекомендується проведення профілактики пневмоцистної пневмонії (яка викликається Pneumocystis jiroveci).

Дозування в особливих випадках.

Діти. Безпека та ефективність препарату Мабтера ® у дітей не встановлені.

Хворі літнього віку (> 65 років). Хворим літнього віку корекція дози не потрібна.

Спосіб введення.

Препарат Мабтера ® вводять внутрішньовенно, інфузійно (повільно), через окремий катетер.

Інфузії препарату Мабтера ® слід проводити під наглядом кваліфікованого і досвідченого лікаря, за наявності необхідних умов для проведення реанімаційних заходів у повному обсязі.

Не можна вводити препарат внутнішньовенно струменево або болюсно.

Перед кожною інфузією препарату Мабтера ® необхідно проводити премедикацію, що полягає у введенні анальгетика / антипиретика (наприклад, парацетамолу) і антигістамінного препарату (наприклад, дифенгідрамін).

Хворим на ревматоїдний артрит премедикация ГКС застосовується з метою зменшення частоти і тяжкості інфузійних реакцій.

Слід проводити також премедикацію глюкокортикоїдами, особливо, якщо препарат Мабтера ® не застосовується в комбінації з хіміотерапією, що містить глюкокортикоїди для лікування неходжкінської лімфоми або хронічного лімфолейкоз.

Перша інфузія.

Рекомендована початкова швидкість інфузії складає 50 мг / год. Надалі її можна збільшувати на 50 мг / год кожні 30 хв, доводячи до максимальної швидкості 400 мг / год.

Наступні інфузії.

Наступні інфузії препарату Мабтера ® можна починати зі швидкості введення 100 мг / год і збільшувати на 100 мг / год кожні 30 хв до максимальної швидкості 400 мг / год.

Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом на предмет появи синдрому вивільнення цитокінів (см. Розділ «Особливості застосування»). Пацієнти, в яких розвиваються прояви важких реакцій, зокрема, виражена задишка, бронхоспазм або гіпоксія, вимагають негайного переривання інфузії. Після виникнення таких реакцій пацієнтів з неходжкінської лімфомою потрібно обстежити на ознаки синдрому лізису пухлини, в тому числі провести відповідні лабораторні аналізи, а також рентгенографію грудної клітки для виявлення інфільтратів в легенях. Інфузії не слід поновлювати, поки повністю не зникнуть всі симптоми і нормалізуються лабораторні показники і дані рентгенографії грудної клітки. Тоді инфузию можна відновити зі швидкістю, що становить не більше половини початкової швидкості. Якщо такі ж важкі небажані реакції трапляються й інший, в кожному окремому випадку слід серйозно обміркувати рішення про припинення лікування.

Реакції легкого або помірного тяжкості, пов'язані з інфузією (див. Розділ «Особливості застосування»), зазвичай проходять при зменшенні швидкості інфузії. Швидкість інфузії можна збільшити при полегшенні симптомів.

Правила приготування та зберігання розчину

Препарат Мабтера ® поставляється в стерильних, без консервантів, апірогенної флаконах для одноразового використання.

Потрібну кількість препарату Мабтера ® набирають в асептичних умовах і розводять до розрахункової концентрації ритуксимабу (1-4 мг / мл) в інфузійному флаконі (пакеті) із стерильним, апірогенної, 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози. Для перемішування розчину обережно перевертають флакон (пакет) щоб уникнути піноутворення. Слід звернути увагу на те, щоб забезпечити стерильність приготованого розчину. Оскільки лікарський засіб не містить ніяких антибактеріальних консервантів або бактеріостатичних засобів, слід дотримуватися правил асептики. Препарат перед застосуванням слід спочатку оглянути на предмет сторонніх домішок або зміни забарвлення.

Приготований інфузійний розчин препарату Мабтера ® зберігає фізичну і хімічну стабільність протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 ОС і відповідно протягом 12 годин при кімнатній температурі.

З мікробіологічної точки зору приготований розчин слід використовувати негайно.

Якщо препарат не використовується відразу, то час і умови зберігання приготованого розчину є відповідальністю споживача і не повинні перевищувати 24 год при температурі від 2 до 8 ° С і лише в тому випадку, якщо приготування розчину проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Побічна дія.

Неходжкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоз

Загальний профіль безпеки застосування препарату Мабтера ® при неходжкінської лімфомі та хронічному лімфолейкозі визначений на основі даних по пацієнтів, що брали участь у клінічних дослідженнях, і на основі даних післяреєстраційного спостереження. Пацієнти отримували лікування препаратом Мабтера ® або у вигляді монотерапії (з метою індукційного лікування або підтримуючого лікування після індукційного лікування), або в комбінації з хіміотерапією.

Найбільш часті побічні реакції у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера ®, були пов'язані з інфузійної реакцією, і розвивалися у більшості пацієнтів під час першої інфузії. Частота появи побічних реакцій, пов'язаних з інфузією, істотно зменшується при наступних інфузії і становить менше 1% після введення восьми дози препарату Мабтера ®.

Випадки інфекцій (переважно бактеріальних і вірусних) спостерігалися приблизно в 30-55% пацієнтів протягом клінічних досліджень пацієнтів з неходжкінської лімфомою і 30-50% хворих на хронічний лімфолейкоз.

Частими серйозними побічними реакціями були такі, які пов'язані з інфузійної реакцією (у тому числі синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини); інфекції; явища з боку серцево-судинної системи.

Інші серйозні побічні реакції включали реактивацию гепатиту В і прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатії (ПМЛ).

Інфекції та інвазії: дуже часто: бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, бронхіт; поширені: сепсис, пневмонія, фебрильна інфекція, оперізувальний лишай, інфекції дихальних шляхів, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології, гострий бронхіт, синусит, гепатит В 1; рідко: серйозні вірусні інфекції 2, пневмоцистна пневмонія, викликана Pneumocystis jirovecii; дуже рідко: прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто: нейтропенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія; поширені анемія, панцитопенія, гранулоцитопенія; нечасто: порушення згортання крові, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатія, дуже рідко: транзиторне підвищення рівня IgM в сироватці крові; частота невідома: пізня нейтропенія 3.

З боку імунної системи: дуже часто: інфузійні реакції 4, ангіоневротичний набряк; поширені: підвищена чутливість; рідко: анафілаксія; дуже рідко: синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів 4, реакція по типу сироваткової хвороби; частота невідома: гостра зворотна тромбоцитопенія, пов'язана з інфузією 4.

Порушення обміну речовин, метаболізму: часто: гіперглікемія, зниження маси тіла, периферичні набряки, набряки обличчя, підвищення активності лактатдегідрогенази, гіпокальціємія.

Психічні порушення: рідко: депресія, нервозність.

Неврологічні порушення: часто: парестезії, гипостезии, тривога, безсоння, вазодилатация, запаморочення, занепокоєння; нечасто: спотворення смаку; дуже рідко: периферична нейропатія, параліч лицьового нерва 5; частота невідома: черепно-мозкова нейропатія, втрата інший чутливості 5.

З боку органа зору: часто: порушення сльозовиділення, кон'юнктивіт; дуже рідко: важка втрата зору 5.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: часто: дзвін у вухах, біль у вухах; частота невідома: втрата слуху 5.

Кардіальні порушення: часто: інфаркт міокарда 4 і 6, аритмія, фібриляція передсердь, тахікардія, порушення з боку серця; нечасто: лівошлуночкова недостатність, суправентрикулярна тахікардія, шлуночкова тахікардія, стенокардія, ішемія міокарда, брадикардія; рідко: тяжкі захворювання серця 4 і 6; дуже рідко: серцева недостатність 4 і 6.

Судинні порушення: часто: артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотонія, артеріальна гіпотензія; дуже рідко: васкуліт (переважно шкірний), лейкоцитокластичний васкуліт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто: бронхоспазм 4, захворювання дихальної системи, болі в грудній клітці, задишка, збільшення кашлю, нежить; нечасто: астма, облітеруючий бронхіоліт, ураження легень, гіпоксія; рідко: интерстициальное захворювання легень 7; дуже рідко: дихальна недостатність 4; частота невідома: легеневі інфільтрати.

ШКТ: дуже часто: нудота; поширені: блювання, діарея, біль в животі, дисфагія, стоматит, запор, диспепсія, анорексія, подразнення в горлі; нечасто: здуття живота; дуже рідко: шлунково-кишкова перфорація 7.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто: свербіж, висипання, алопеція; поширені: кропив'янка, пітливість, нічна пітливість, порушення з боку шкіри; дуже рідко: тяжкі бульозні шкірні реакції, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) 7.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто: м'язовий гіпертонус, міалгія, болі в суглобах, біль в спині, біль в шиї, болі.

З боку нирок та сечовидільної системи: дуже рідко: ниркова недостатність 4.

Загальні порушення і стан місця введення: дуже часто: гарячка, озноб, астенія, головний біль; поширені: біль у пухлини, припливи, нездужання, синдром застуди, слабкість, тремтіння, поліорганна недостатність 4; рідко: біль у місці інфузії.

інфузійні реакції

інфекції

Мабтера ® індукує В-клітинне виснаження приблизно в 70-80% пацієнтів, але тільки в меншості пацієнтів застосування препарату супроводжувалося зниженням рівня імуноглобулінів в сироватці крові.

Небажані реакції з боку крові

З боку серцево-судинної системи

органи дихання

Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, деякі з летальним результатом.

Явища з боку нервової системи

З боку шлунково-кишкового тракту

рівні IgG

З боку шкіри

Висока пухлинне навантаження

повторне лікування

Кількість пацієнтів, які повідомили про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковими курсами прийому препарату Мабтера ®, була близька до кількості пацієнтів, які повідомили про побічні реакції під час первинного лікування (побічні реакції всіх ступенів і 3/4 ступеня).

Субпопуляції пацієнтів - комбінована терапія препаратом Мабтера ®

Пацієнти літнього віку (≥65 років)

Частота небажаних явищ 3/4 ступеня з боку крові та лімфатичної системи при раніше нелеченом або рецидивуючому / рефрактерном хронічному лімфолейкозі була вищою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами (<65 років).

Мабтера ® при терапії ревматоїдного артриту

Загальний профіль безпеки препарату Мабтера ® при ревматоїдному артриті визначений на основі даних, отриманих у відношенні пацієнтів, що брали участь у клінічних дослідженнях, а також отриманих в ході післяреєстраційного спостереження.

Найбільш частими небажаними реакціями, які виникали за прийом препарату Мабтера ®, були інфузійні реакції. Загальна частота інфузійних реакцій у клінічних дослідженнях склала 23% при першій інфузії і зменшувалася при подальших інфузії. Серйозні інфузійні реакції були непоширеними (0,5% пацієнтів) і спостерігалися переважно при початкового курсу леченія.Кроме небажаних реакцій, які спостерігалися в клінічних дослідженнях ритуксимабу при лікуванні ревматоїдного артриту, в ході післяреєстраційного спостереження повідомлялося про прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатії і реакцію по типу сироваткової хвороби .

З боку крові та лімфатичної системи: часто: нейтропенія 1; рідко: пізня нейтропенія 2; дуже рідко: реакція по типу сироваткової хвороби.

Кардіальні порушення: рідко: стенокардія, фібриляція передсердь, серцева недостатність, інфаркт міокарда; дуже рідко: тріпотіння передсердь.

З боку імунної системи: дуже часто: інфузійні реакції 3 (артеріальна гіпертензія, нудота, висип, гіпертермія, свербіж, кропив'янка, подразнення слизової оболонки горла, припливи, артеріальна гіпотензія, риніт, озноб, тахікардія, втомлюваність, біль у ротовій порожнині і глотці, периферичний набряк, еритема); нечасто: інфузійні реакції 3 (генералізований набряк, бронхоспазм, хрипи, набряк гортані, ангіоневротичний набряк, генералізований свербіж, анафілаксія, анафілактоїдні реакції).

Порушення обміну речовин, метаболізму: часто: гіперхолестеринемія.

Неврологічні порушення: дуже часто: головний біль; поширені: парестезія, мігрень, запаморочення, ішіас.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто: алопеція; дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона 5, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Психічні порушення: часто: депресія, тривожність.

ШКТ: часто: диспепсія, діарея, гастроезофагеальний рефлюкс, утворення виразок у ротовій порожнині, біль у верхніх відділах живота.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто: артралгія / м'язово-скелетні болі, остеоартрит, бурсит.

Багаторазові курси лікування

Множинні курси лікування асоціюються з профілем побічних реакцій, близьким до такого після першого курсу лікування. Частота всіх побічних реакцій після першого курсу лікування Мабтера ® була самою протягом перших 6 місяців і потім зменшувалася. Частіше спостерігалися інфузійні реакції (найчастіше під час першого курсу лікування), загострення ревматоїдного артриту та інфекції, при цьому всі явища частіше виникали протягом перших 6 місяців лікування.

інфузійні реакції

Найбільш частими побічними реакціями після введення препарату Мабтера ® під час клінічних досліджень були інфузійні реакції. З 3189 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера ®, в 1135 (36%) розвинулася принаймні одна інфузійна реакція, при цьому в 733 з 3189 (23%) пацієнтів інфузійна реакція розвинулася після першої інфузії першого курсу лікування Мабтера ® .Частота інфузійних реакцій зменшується при всіх наступних інфузії. У клінічних дослідженнях серйозні інфузійні реакції виникали менш ніж у 1% (17 з 3189) пацієнтів. Не відзначалося інфузійних реакцій 4 ступеня за загальними токсикологічних критеріїв (СТС) та випадків смерті в результаті інфузійних реакцій під час клінічних досліджень. Кількість випадків 3 ступеня за СТС і інфузійних реакцій, що призвели до скасування лікування, знижувалася з курсами і була рідкою, починаючи з 3 курсу. Премедикация за допомогою внутрішньовенного введення глюкокортикоїдів значно зменшувала частоту і тяжкість інфузійних реакцій. При післяреєстраційного застосування препарату Мабтера ® повідомлялися випадки важких інфузійних реакцій з летальним результатом.

інфекції

Загальна частота інфекцій складала приблизно 94 на 100 пацієнтів-років у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера ®. Інфекції були переважно легкими та помірними по тяжкості і включали, головним чином, інфекції верхніх дихальних шляхів та інфекції сечовивідних шляхів. Частота інфекцій, які були серйозними або вимагали введення антибіотиків, становила приблизно 4 на 100 пацієнтів-років. Будь-якого істотного зростання частоти серйозних інфекцій після багаторазових курсів лікування Мабтера ® не спостерігалося. Про інфекції нижніх дихальних шляхів (у тому числі пневмонію) повідомлялося в ході клінічних досліджень з подібною частотою для груп лікування Мабтера ® і контрольних груп.

Зареєстровані випадки прогресуючої мультифокальной лейкоенцефалопатії з летальним результатом після застосування препарату Мабтера ® для лікування аутоімунних захворювань (ревматоїдний артрит та аутоімунні захворювання, не є зареєстрованими показаннями для застосування препарату, у тому числі системний червоний вовчак та васкуліт).

Зареєстровані випадки реактивації гепатиту В у пацієнтів з неходжкінської лімфомою, що одержували ритуксимаб в комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. Також повідомлялися окремі випадки реактивації інфекції, викликаної вірусним гепатитом В, у пацієнтів із ревматоїдним артритом, які отримували лікування препаратом Мабтера ®.

Явища з боку серцево-судинної системи

Про серйозні явища з боку серцево-судинної системи повідомлялося з частотою 1,3 на 100 пацієнтів-років у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера ®, порівняно з 1,3 на 100 пацієнтів-років у пацієнтів, які отримували плацебо. Збільшення кількості пацієнтів, у яких розвинулися явища з боку серцево-судинної системи (все або серйозні), протягом множинних курсів лікування не спостерігалося.

нейтропенія

При застосуванні препарату Мабтера ® повідомлялося про випадки нейтропенії, більшість з яких були транзиторними і легкого або помірного ступеня тяжкості. Нейтропенія може спостерігатися через кілька місяців після застосування препарату Мабтера ®.

В плацебо-контрольованих періодах клінічних досліджень в 0,94% (13/1382) пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, і в 0,27% (2/731) пацієнтів групи плацебо розвинулася тяжка нейтропенія.

Про нейтропенії явища, включаючи важку пізню нейтропению і персистуючої нейтропенией, рідко повідомлялося при післяреєстраційному застосуванні. Деякі з цих явищ асоціювалися з летальними інфекціями.

З боку шкіри і