Цисплатин - инструкция, аналоги

Инструкция по применению

состав

Действующее вещество:

1 мл концентрата содержит 1,0 мг цисплатина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Соединения платины. Код АТС L01XA01.

показания

Цисплатин применяется как самостоятельно, так и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами для лечения распространенных или метастатических злокачественных заболеваний, в частности: рака яичка (как паллиативное средство и в комплексе лечебной полихимиотерапии), рака яичника (III и IV стадий), плоскоклеточной эпителиомы головы и шеи (как паллиативное средство).

Цисплатин также эффективен при раке легкого, рака уротелия, цервикальных опухолях.

противопоказания

Цисплатин противопоказан пациентам:

Способ применения и дозы

Концентрат для приготовления раствора для инфузий Цисплатин 1 мг / мл перед применением должен быть разбавлен. Раствор для инфузий можно вводить только путем внутривенного вливания.

При приготовлении раствора препарата и его введении нельзя применять инструменты с частями, содержащие алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных вливаний, игл, катетеров, шприцев и т.д.).

Инфузионные растворы должны готовиться в асептических условиях. Для разведения концентрата могут использоваться: 0,9% раствор хлорида натрия;

смесь 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора глюкозы в соотношении 1: 1 (концентрация хлорида натрия - 0,45%, глюкозы - 2,5%).

В случае невозможности предварительной гидратации перед лечением цисплатином концентрат также может распространяться смесью 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора маннитола в соотношении 1: 1 (концентрация хлорида натрия - 0,45%, маннитола - 2,5%).

Приготовление растворов для инфузий

Необходимое количество (доза) концентрата для приготовления раствора для инфузий, рассчитанная согласно приведенным далее рекомендациям, разводится 1-2 л одного из указанных выше растворов.

Можно применять только прозрачные, бесцветные растворы без механических включений.

Разрешается только однократное использование флаконов.

дозы

Дозы цисплатина определяются в зависимости от диагноза, ожидаемой реакции больного, а также в зависимости от того, применяется Цисплатин самостоятельно или как составная комбинированной химиотерапии. Приведенные ниже рекомендации по доз касаются как взрослых, так и детей.

При монотерапии рекомендуются следующие схемы лечения:

однократное введение 50-120 мг / м 2 каждые 3-4 недели;

ежедневное введение 15-20 мг / м 2 в течение 5 дней каждые 3-4 недели.

Решение о начале следующего курса лечения можно принимать только после комплексной оценки состояния пациента (см. Раздел "Особенности применения").

Если у пациента есть нарушение функции почек или подавлена ​​функция костного мозга, дозы препарата следует соответствующим образом снижать.

Приготовленные инфузионные растворы вводятся путем внутривенного вливания продолжительностью 6-8 часов.

Чтобы вызвать достаточный диурез во время и после введения цисплатина, по 2-12 часов до введения препарата должно начинаться адекватная гидратация организма и продолжаться не менее 6 часов после окончания инфузии цисплатина. Гидратация осуществляется путем внутривенного вливания:

0,9% раствора хлорида натрия или смеси 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора глюкозы в соотношении 1: 1.

Гидратация к лечению цисплатином

производится со скоростью 100-200 мл / ч в течение 6-12 часов.

Гидратация после лечения цисплатином

вливается еще 2 л одного из указанных выше растворов со скоростью 100-200 мл / ч в течение 6-12 часов.

Если после гидратации экскреция мочи меньше 100-200 мл / ч, может быть необходимым проведение форсированного диуреза. Для этого пациенту вводят 37,5 г маннитола в виде 10% раствора (375 мл) или диуретики (при условии нормальной функции почек). Маннитол или диуретики также необходимо назначать в случаях, когда доза цисплатина превышает 60 мг / м 2 поверхности тела.

Необходимо, чтобы пациенты употребляли большое количество жидкости в течение 24 часов после вливания цисплатина для обеспечения достаточной экскреции мочи.

побочные реакции

Нежелательные побочные эффекты зависят от дозы цисплатина и могут иметь кумулятивный характер.

Нефротоксичность.

Незначительные обратимые нарушения функции почек могут наблюдаться после однократного применения цисплатина в средних дозах (20-50 мг / м 2). При введении цисплатина в высоких дозах (50-120 мг / м 2) или ежедневном применении цисплатина может развиться почечная недостаточность с некрозом канальцев, проявляется в виде уремии или анурии. Почечная недостаточность может быть необратимой.

Нефротоксичность имеет кумулятивный характер. Она проявляется в основном через 2-14 дней после введения первой дозы цисплатина. Концентрации креатинина и мочевины в сыворотке могут повышаться. Форсированный диурез и гидратация перед введением цисплатина и после вливания снижают риск нефротоксичности. В случае отсутствия достаточного гидратации после введения разовой дозы 50 мг / м 2 поверхности тела симптомы нефротоксичности наблюдаются у 28-36% пациентов.

Возможна гиперурикемия (бессимптомная или с симптомами подагры). Гиперурикемия в сочетании с нефротоксичностью наблюдается у 25-30% пациентов.

Гематотоксичность. Миелосупрессия встречается в 25-30% пациентов, у которых проводили лечение цисплатином Наблюдаются дозозависимые, кумулятивные и преимущественно оборотные лейкопения, тромбоцитопения и анемия (с уменьшением уровня гемоглобина). Отмечены случаи Кумбс-позитивной гемолитической анемии (оборотной). Есть литературные данные относительно гемолиза, возможно, вызванного цисплатином. После применения цисплатина в высоких дозах вероятно выраженное угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и (или) апластической анемией). После введения цисплатина количество лейкоцитов у большинства пациентов значительно снижается между 18 и 23 днями (у 5% пациентов - до 1,5 '109 / л и ниже). Количество тромбоцитов достигает минимума примерно через 21 дней (у 10% пациентов она уменьшается до 50 '109 / л и ниже). Показатели возвращаются к норме примерно через 39 суток.

Желудочно токсичность. Наблюдаются анорексия, тошнота, рвота, боль в области желудка и диарея обычно через 1-4 часа после введения цисплатина. Указанные симптомы у большинства пациентов проходят в течение 24 часов. Менее выраженная тошнота и анорексия могут длиться до 7 дней после вливания препарата (дополнительную информацию см. В разделе "Особенности применения"). Изредка возникают воспаления слизистых оболочек ротовой полости.

Ототоксичность. Отмечается примерно у 30% пациентов, которым Цисплатин вводился в дозе 50 мг / м 2 поверхности тела. Ототоксическое действие цисплатина является кумулятивным, время необратимой. Иногда поражается только одно ухо. Симптомами ототоксичности обычно являются шум в ушах и (или) нарушения слуха в диапазоне высоких частот (4000-8000 Гц). Нарушение слуха в нормальном слуховом диапазоне (250-2000 Гц) наблюдаются у 10-15% пациентов. Также возможна комбинированная глухота и нарушения работы вестибулярного аппарата с головокружениями. Предварительное или параллельное облучение зоны черепа увеличивает риск потери слуха. После лечения цисплатин пациенты теряют способность нормально общаться только в единичных случаях. При лечении детей осложнения могут быть серьезными.

Офтальмотоксичнисть. Потеря зрения вследствие комбинированной терапии несколькими препаратами, включая Цисплатин, наблюдается редко. Отмечены единичные случаи отека диска зрительного нерва с нарушениями зрения, однако они являются обратимыми и после окончания лечения зрение восстанавливается. Зафиксирован только один случай одностороннего ретробульбарного неврита с потерей остроты зрения после полихимиотерапии с последующим лечением цисплатином.

Нейротоксичность. Во время лечения цисплатином наблюдаются периферическая невропатия (обычно двусторонняя и сенсорная), изредка - потеря вкусовой или тактильной функции, а также нарушения церебральных функций (сопровождающихся спутанностью сознания, потерей выразительной речи, в отдельных случаях - корковой слепотой, потерей памяти, параличом ). Зафиксированы случаи появления симптомов Лермица, автономной невропатии и миелопатии спинного мозга. Имеются сообщения о нарушении жизненных функций мозга (в частности, об одном случае острых цереброваскулярных осложнений, церебральный артериит, окклюзию сонной артерии, энцефалопатии). Если у пациента отмечено один из указанных выше церебральных симптомов, лечение цисплатином должно быть немедленно прекращено. Нейротоксический влияние цисплатина может быть обратимым, однако не всегда. В 30-50% пациентов нарушенные функции не восстанавливаются даже после окончания лечения. Проявления нейротоксического действия цисплатина могут отмечаться как после введения первой дозы, так и после длительной терапии.

Электролиты сыворотки. Изредка наблюдаются гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипофосфатемия и гипокалиемия со спазмами мышц и (или) изменениями ЭКГ вследствие повреждения почечной системы цисплатином (при этом резорбция указанных катионов в почечных канальцах уменьшается).

Аллергические реакции. Изредка наблюдаются анафилактические реакции. Чаще всего это высыпания, крапивница, эритема, зуд. Имеются отдельные сообщения о гипотензии, тахикардию, одышку, бронхоспазм, отек лица и лихорадку. В таких случаях может потребоваться лечение антигистаминными препаратами, эпинефрином (адреналином) и стероидами.

Гепатотоксичность. Зафиксированы единичные случаи нарушения функции печени с повышением концентраций трансаминаз сыворотки, однако эти изменения являются обратимыми. Очень редко наблюдается снижение уровня альбумина, возможно, связано с лечением цисплатином.

Кардиотоксичность. Зарегистрированы единичные случаи нарушений сердечного ритма, в частности брадикардия, тахикардия и аритмия. Изредка отмечают изменения ЭКГ. Имеются сообщения об остановке сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками, однако это случается крайне редко.

Влияние на иммунную систему. Наблюдается иммуносупрессия.

Другое. Возможны локальные отеки и боль, эритема, язвы на коже и флебит в месте инъекции после введения препарата.

Возможны металлические отложения на деснах.

Возможны алопеция, нарушения сперматогенеза и овуляции, а также болезненная гинекомастия.

Есть информация о связи между применением цисплатина и развитием вторичного нелимфатичного лейкоза.

Согласно сообщениям нескольких независимых источников, существует связь между комбинированной химиотерапией цисплатином и другими препаратами и развитием васкулярных расстройств (церебральной и коронарной ишемии, нарушение периферической циркуляции крови вроде синдрома Рейно).

Теоретически препарат является канцерогенным (исходя из механизма действия цисплатина), однако практических доказательств этого нет.

При лечении цисплатином также были зафиксированы: гиперхолестеринемия (редко), неадекватная секреция антидиуретического гормона (единичные случаи), повышение концентрации амилазы в сыворотке (редко), тромботическая микроангиопатия в сочетании с гемолитико-уремический синдромом (единичные случаи).

Время регистрируется повышение концентрации железа в крови.

Передозировка

При передозировке интенсивность указанных ранее токсических эффектов выше. Эффективная гидратация и осмотический диурез сразу же после передозировки могут снизить токсическое воздействие цисплатин.

В случае значительной передозировки (³ 200 мг / м 2) в результате прохождения цисплатин через гематоэнцефалический барьер может наблюдаться непосредственное влияние на респираторный центр с возникновением угрожающих жизни респираторных расстройств и нарушения кислотно-основного равновесия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Есть подозрение, что Цисплатин может вызывать серьезные дефекты у плода, если он применяется в период беременности. Поэтому Цисплатин противопоказан беременным.

Цисплатин был обнаружен в молоке млекопитающих во время экспериментов на животных. Поэтому кормление грудью во время терапии цисплатином противопоказано.

И мужчины, и женщины репродуктивного возраста, принимающих Цисплатин, должны пользоваться контрацептивными средствами для предотвращения оплодотворения во время и в течение не менее 6 месяцев после лечения. Если после окончания терапии пациент желает иметь детей, ему следует предварительно проконсультироваться у специалиста-генетика. Поскольку лечение цисплатином может вызвать необратимую бесплодие, мужчинам, которые в будущем хотят стать родителями, необходимо посоветоваться относительно криоконсервации их спермы до начала терапии.

дети

У детей перед началом следующего курса лечения основные показатели (креатинин сыворотки, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограмма) должны возвращаться к соответствующим возрастных границ.

Особая осторожность требуется при лечении пациентов с периферической нейропатией, не вызванного цисплатином, а также пациентов с острыми бактериальными и вирусными инфекциями.

В случае экстравазации необходимо:

немедленно прекратить вливания цисплатина;

не двигая иглу, выполнить аспирацию экстравазата из тканей и промыть их 0,9% раствором хлорида натрия, если применялись растворы цисплатин с концентрациями выше рекомендованных (см. "Способ применения и дозы").

Введение цисплатина часто вызывает тошноту, рвоту, диарею. Профилактическое применение антиэметиков может помочь предотвратить тошноту и рвоту или снизить их интенсивность.

Потери жидкости вследствие рвоты и диареи должны быть компенсированы.

Особые меры безопасности

инструкции персонала

При работе с цисплатином, как и с другими цитостатиками, надо быть осторожным и обязательно пользоваться перчатками, масками и защитной одеждой. Манипуляции с препаратом желательно выполнять под вытяжкой. Следует избегать попадания растворов на кожу и слизистые оболочки. Беременным не следует работать с цисплатином.

В случае попадания препарата на кожу пораженное место необходимо промыть большим количеством воды и смазать кремом при появлении временного ощущение жара. (Примечание. У некоторых лиц, чувствительных к платине, могут наблюдаться кожные реакции.)

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые использовались при манипуляциях с цисплатином, должны быть уничтожены в соответствии с установленной процедурой.

особенности применения

Лечение цисплатином следует проводить под контролем квалифицированного врача-онколога.

Для цисплатин характерна кумулятивная ототоксическое, нефротоксическое и нейротоксическое действие. Его токсичность усиливается при одновременном применении других лекарственных препаратов с токсическим действием на указанные органы и системы.

Перед началом лечения цисплатином и перед началом каждого следующего курса терапии необходимо снимать аудиограммы.

Нефротоксическое действие цисплатина ослабляется при адекватной гидратации перед, во время и после вливания препарата.

Перед лечением, в ходе терапии и после лечения цисплатином необходимо контролировать:

функцию почек, функцию печени, функцию системы кроветворения (количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов); уровни электролитов сыворотки (концентрации кальция, натрия, калия, магния).

Анализы нужно повторять каждую неделю в течение всего периода лечения цисплатином.

Следующие курсы терапии нельзя начинать, пока главные показатели не вернутся к норме. А именно (у взрослых):

креатинин сыворотки ≤ 130 мкмоль / л (1,5 мг / дл);

мочевина <25 мг / дл;

лейкоциты:> 4000 / мкл (> 4,0 '109 / л);

тромбоциты:> 100000 / мкл (> 100 '109 / л);

аудиограмма: результаты в пределах нормальных показателей.

У детей перед началом следующего курса лечения основные показатели (креатинин сыворотки, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограмма) должны возвращаться к соответствующим возрастных границ.

Особая осторожность требуется при лечении пациентов с периферической нейропатией, не вызванного цисплатином, а также пациентов с острыми бактериальными и вирусными инфекциями.

В случае экстравазации необходимо:

немедленно прекратить вливания цисплатина;

не двигая иглу, выполнить аспирацию экстравазата из тканей и промыть их 0,9% раствором хлорида натрия, если применялись растворы цисплатина с концентрациями выше рекомендованных (см. "Способ применения и дозы").

Введение цисплатина часто вызывает тошноту, рвоту, диарею. Профилактическое применение антиэметиков может помочь предотвратить тошноту и рвоту или снизить их интенсивность.

Потери жидкости вследствие рвоты и диареи должны быть компенсированы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В зависимости от индивидуальной чувствительности, Цисплатин может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При одновременном применении других препаратов, угнетающих функцию костного мозга, или лучевой терапии миелосупрессивная действие цисплатина усиливается.

Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при одновременном лечении гипотензивными средствами, содержащими фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.

В случае параллельного применения цисплатина и аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона дозы последних препаратов иногда приходится корректировать, поскольку Цисплатин вызывает повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

За исключением пациентов, получающих цисплатин в дозе более 60 мг / м 2 и в которых секреция мочи не превышает 1000 мл за 24 часа, больным не следует назначать форсированный диурез канальцев диуретиками, поскольку это может привести к повреждению почек и усиления ототоксичности.

Симптомы ототоксического действия цисплатина (например, головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при одновременном применении антигистаминных препаратов, буклизину, циклизину, локсапин, меклозин, фенотиазинов, тиоксантинив или триметобензамидив.

Нефротоксические препараты (например, цефалоспорины, аминогликозиды) и ототоксические лекарственные средства (например, аминогликозиды) усиливают токсическое действие цисплатина на соответствующие органы. Во время или после лечения цисплатином следует с осторожностью назначать препараты, которые выводятся преимущественно почками (например, такие цитостатики, как блеомицин и метотрексат), поскольку цисплатин замедляет почечную экскрецию.

При одновременном применении ифосфамида и цисплатина наблюдается усиленная экскреция протеина. Ифосфамид также потенцирует ото действие цисплатина, хотя сам по себе ифосфамид НЕ ототоксический.

Во время одного рандомизированного исследования было отмечено, что результаты лечения цисплатином пациенток с прогрессирующим раком яичника хуже при одновременном применении пиридоксина и гексаметилмеламину.

Было установлено, что в случае применения паклитаксела после терапии цисплатином клиренс паклитаксела может снижаться на 70-75%.

При комбинированном лечении цисплатином, блеомицин и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому во время лечения рекомендуется следить за показателями лития.

Цисплатин может ухудшать абсорбцию фенитоина и таким образом снижать эффективность противоэпилептической терапии.

Хелатирующие соединения вроде пеницилламина могут снижать эффективность лечения цисплатином.

В течение 3 месяцев после лечения цисплатином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина-II) является неорганическим веществом, содержащим тяжелый металл - платину. Он подавляет синтез ДНК в результате формирования перекрестных связей (сшивок) внутри нитей ДНК и между ними. Синтез протеина и РНК также угнетается, однако не настолько. Цитотоксическое действие цисплатина вызвано связыванием всех оснований ДНК, особенно гуанина и аденина в позиции N-7.

Хотя противоопухолевое действие цисплатина связано преимущественно с угнетением синтеза ДНК, существуют и другие механизмы его влияния на новообразования. Например, Цисплатин повышает иммуногенность опухолей. Онколитических действие цисплатина напоминает действие алкилирующих веществ. Цисплатин также иммуносупрессивные и антибактериальные свойства и повышает чувствительность к облучению.

Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы цикла.

Фармакокинетика.

После введения в дозе 20-120 мг / м 2 Цисплатин быстро распределяется во всех тканях. Наивысшая концентрация платины наблюдается в печени, предстательной железе и почках, несколько ниже - в мочевом пузыре, мышцах, яичках, поджелудочной железе и селезенке и самая низкая - в ​​кишечнике, надпочечниках, сердце, легких, головном мозге и мозжечке. Через 2 часа после введения более 90% от общего количества цисплатина в плазме связывается с белками. Эта связь, вероятно, имеет необратимый характер. Связан с протеинами цисплатин не имеет противоопухолевых свойств. Фармакокинетика цисплатина нелинейная. Без помощи ферментов он трансформируется в один или несколько метаболитов. После внутривенной инъекции в дозе 50-100 мг / м 2 поверхности тела наблюдается двухфазное выведение цисплатина из плазмы. У людей продолжительность периода полувыведения при первой фазы (распределения) составляет 10-60 минут, а во время второй (терминальной) фазы - 2-5 суток. Продолжительность периода полувыведения удлиняется при нарушениях функции почек. Также она может теоретически расти при наличии асцита, вызванного активным связыванием цисплатина с протеинами.

Вследствие экстенсивного связывания платины с протеинами наблюдается длинное или неполное вывода цисплатин из организма. За период 84-120 часов с мочой выводится 27-45% принятой дозы. При длинных инфузии количество выводимого с мочой цисплатин больше. Экскреция с фекалиями минимальная, небольшое количество платины проявляется в желчном пузыре и толстом кишечнике.

Основные физико-химические свойства

прозрачный раствор, слегка желтоватого цвета.

несовместимость

Цисплатин реагирует с алюминием с образованием черного платинового осадка. Поэтому при манипуляциях с препаратом нельзя использовать инструменты, содержащие алюминий.

Концентрат Цисплатин нельзя смешивать ни с какими медицинскими препаратами, за исключением растворов, перечисленных в разделе «Способ применения и дозы". Концентрат нельзя разводить 5% раствором глюкозы или 5% раствором маннитола, а лишь их смесями с 0,9% раствором хлорида натрия.

Антиоксиданты (например, метабисульфит натрия), бикарбонаты (бикарбонат натрия), сульфаты, фторурацил и паклитаксел могут инактивировать цисплатин в инфузионных системах.

срок годности

Срок годности - 1,5 года.

Срок годности разбавленного раствора для инфузий - 24 часа.

После разведения концентрата Цисплатин 1 мг / мл 0,9% раствором хлорида натрия, смесью 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора глюкозы в соотношении 1: 1 или смесью 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора маннитола в соотношении 1: 1 полученный инфузионный раствор с концентрацией цисплатина 0,1 мг / мл физически и химически стабилен на протяжении 24 часов в случае его хранения при температуре 25 ° C в стеклянной посуде.

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует использовать немедленно. Если р для инфузий не используется сразу же, срок и условия его хранения должно контролировать ответственное лицо. Период хранения раствора обычно не должен превышать 24 ч при температуре 2-8 ° C, если он не распространялся в контролируемых асептических условиях.

условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ° C. Хранить в местах, недоступных для детей.

упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг / мл,

По 10 мл или 50 мл препарата в стеклянных флаконах, закрытые резиновыми пробками и обжаты алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками желтого цвета.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синдан Фарма СРЛ

местонахождение

Бульвар Иона Михалаче, 11 011171, Бухарест, Румыния