Анжелик - инструкция, аналоги

Инструкция по применению

Состав

действующие вещества: эстрадиол, дроспиренон; 1 таблетка содержит эстрадиола (в виде эстрадиола гемигидрата) 1,0 мг и дроспиренона 2,0 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, крахмал модифицированный, повидон 25000, магния стеарат, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Гормоны половых желез. Эстроген-гестагенные комбинации.

Код АТС G03F A.

Клинические характеристики

Показания.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для лечения симптомов климакса у женщин с сохраненной маткой в постменопаузе, таких как приливы жара и эпизоды усиленного потоотделения, нарушение сна, депрессивные изменения настроения, нервозность а также с атрофическими изменениями урогенитального тракта, связанных со значительно пониженной продукцией эстрогенов в организме вследствие наступления естественной менопаузы, гипогонадизма, овариоэктомии (удаление яичников) или первичной дисфункции яичников.

Профилактика постменопаузального остеопороза.

Противопоказания

Препарат не должен применяться при наличии любого из нижеперечисленных состояний или заболеваний. Если любой из этих состояний или заболеваний возникает во время применения препарата, его прием следует немедленно прекратить:

• патологическая генитальная кровотечение невыясненной этиологии;
• рак молочной железы или подозрение на него;
• злокачественные опухоли или передзлоякисни состояниям относятся гормонозависимыми, или подозрение на них;
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в прошлом;
• тяжелые заболевания печени;
• тяжелое заболевание почек в настоящее время или в прошлом, пока лабораторные показатели функции почек все еще не вернулись к норме;
• артериальная тромбоэмболия в острой стадии (например инфаркт миокарда, инсульт);
• тромбоз глубоких вен, тромбоэмболические нарушения в активной стадии или эти состояния в анамнезе;
• высокий риск развития венозного или артериального тромбоза;
• тяжелая гипертриглицеридемия;
• беременность или кормление грудью;
• повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Способ применения и дозы.

Начало применения препарата Анжелик

Если ЗГТ был назначен впервые или имеет место переход на Анжелик с комбинированного препарата для непрерывного ЗГТ, то прием таблеток Анжелик можно начать в любое время.

Если имеет место переход на Анжелик циклического комбинированного препарата для ЗГТ, следует завершить текущий цикл терапии перед началом применения препарата Анжелик.

Способ применения

Препарат Анжелик принимают по 1 таблетке в сутки, не разжевывая, желательно в одно и то же время, независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством жидкости. Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный курс лечения.

Пропущенные таблетки

Если опоздание в приеме очередной таблетки менее 24 часов, следует принять ее как можно скорее. Но если очередная таблетка не была принята в течение более 24 часов, не нужно принимать дополнительную таблетку.

Если было пропущено несколько таблеток подряд, может начаться внезапное кровотечение.

Пациенты пожилого возраста

Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. При применении у женщин в возрасте 65 лет или старше см. «Особенности применения».

Пациенты с печеночной недостаточностью

У женщин с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести дроспиренон хорошо переносится. Применение препарата Анжелик противопоказано женщинам с печеночной недостаточностью тяжелой степени

(См. Раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

У женщин с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести наблюдается несколько увеличена экспозиция дроспиренона, однако считается, что этот эффект не имеет клинического значения. Применение препарата Анжелик противопоказано женщинам с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. Раздел «Противопоказания»).

Побочные реакции

Побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось при применении препарата Анжелик - является боль в молочных железах, генитальные кровотечения и гастроинтестинальный или абдоминальная боль. Данные реакции наблюдались в ³ 6% пациенток.

Нерегулярные кровотечения могут возникать при длительном применении препарата. Частота кровотечений увеличивается пропорционально продолжительности лечения.

Отмечались такие серьезные побочные реакции, как артериальная и венозная тромбоэмболия и рак молочных желез.

Дополнительную информацию см. также в разделе «Особенности применения».

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в клинических исследованиях с применением препарата Анжелик, суммированы в таблице ниже. В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести. Частота определяется как очень часто (³1 / 10), частые (³1 / 100 - <1/10), редкие (³1 / 1000 - <1/100), единичные (³1 / 10000 - <1/1000).

Органы и системы	Очень частые	Частые	Нечастые
Психические расстройства		эмоциональная лабильность
Неврологические расстройства		мигрень
Сосудистые расстройства			Венозные и артериальные тромбоэмболические явления *
Желудочно-кишечного тракта		Гастроинтестинальный и абдоминальная боль
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Болезненность молочных желез (включая неприятные ощущения), генитальные кровотечения	Полип шейки матки	Рак молочной железы **

 

* Данные по причинной связи и частота базируются на эпидемиологических исследованиях с препаратом Анжелик.

«Венозные и артериальные тромбоэмболические явления» включают: периферическую окклюзию глубоких вен, тромбоз и эмболию / окклюзию легочных сосудов, тромбоз, эмболию и инфаркт / инфаркт миокарда / церебральный инфаркт и инсульт (Не геморрагический).

** Данные по причинной связи базируются на постмаркетинговом опыте; оценка частоты базируется на клинических исследованиях с препаратом Анжелик.

Описание отдельных побочных реакций.

Ниже приведены побочные реакции с очень низкой частотой развития или с отсроченным началом симптомов, которые расценены как такие, которые связаны с применением комбинированных лекарственных средств для непрерывного гормонозаместительной терапии.

Опухоли

• Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).
• Злокачественные новообразования, зависимые от половых гормонов, и передзлоякисни состояния (если у пациентки имеется такое положение, это является противопоказанием для применения препарата Анжелик).

Другие состояния

• Болезнь желчного пузыря (известна способность эстрогенов к повышению литогенных свойств желчи).
• Деменция (существуют ограниченные данные клинических исследований лекарственных средств, содержащих конъюгированные лошадиные эстрогены, об увеличении риска вероятного развития деменции, если применение препарата начато у женщин в возрасте 65 лет и старше. Риск может быть уменьшен, если терапию начато в ранней постменопаузальный период , как это наблюдалось в других исследованиях. До сих пор неизвестно, распространяются эти выводы также и на другие препараты для ЗГТ).
• Рак эндометрия (исследования показали, что соответствующее включение в схему терапии прогестагенов нивелирует несколько повышенный риск рака эндометрия, возникающая при монотерапии эстрогенами).
• Гипертензия (Анжелик может способствовать снижению артериального давления у женщин с повышенным артериальным давлением).
• Нарушение функции печени.
• Гипертриглицеридемия (при применении ЗГТ на фоне гипертриглицеридемии может повышаться риск развития панкреатита).
• Изменения в глюкозотолерантности или влияние на периферическую инсулинорезистентность.
• Увеличение в размерах фиброидних узлов матки
• Реактивация эндометриоза.
• Пролактинома (риск обострения гиперпролактинемии или индукция роста опухоли).
• Хлоазма.
• Желтуха или зуд, связанные с холестазом.
• Заболевания, связь развития или обострения которых с приемом ЗГТ окончательно не выяснен: эпилепсия; доброкачественные заболевания молочных желез, астма; порфирия; системная красная волчанка, отосклероз; хорея мала.
• У женщин с наследственной предрасположенностью к ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.
• Гиперечутливисть (включая такие симптомы, как сыпь и крапивница).

  Передозировка.

Исследования острой токсичности свидетельствуют о том, что в случае непреднамеренного приема нескольких терапевтических доз не ожидается риска острой токсичности. В клинических исследованиях хорошо переносились дозы до 100 мг дроспиренона и препараты эстрогена / прогестагена, содержащие 4 мг эстрадиола. Передозировка может вызвать тошноту, рвоту и кровотечение отмены у некоторых женщин. Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Применение в период беременности или кормления грудью

Анжелик противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые кормят грудью. Если беременность наступила во время применения препарата Анжелик, следует немедленно прекратить прием препарата. Клинические данные о влиянии Анжелик на беременность отсутствуют. Результаты исследований, проведенных на животных, свидетельствуют о неблагоприятном воздействии препарата в период беременности и лактации. Потенциальный риск для человека неизвестен. Результаты эпидемиологических исследований в настоящее время не указывают на тератогенное действие комбинаций эстрогена / прогестагена при их случайном применении во время беременности.

Небольшое количество дроспиренона выделяется в грудное молоко.

Дети

Препарат Анжелик не показной для применения детям и подросткам.

Особенности применения

Анжелик не применяется в качестве контрацептивного средства.

Перед началом ЗГТ при оценке риска / пользы от лечения с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки следует учитывать следующие состояния / факторы риска.

Применение ЗГТ следует немедленно прекратить в случае выявления любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний и заболеваний:

• мигренеподобные или частые и непривычно сильные головные боли, появляются впервые, или другие симптомы, что, возможно, является продромальном признаками окклюзии сосудов головного мозга;
• рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, впервые наблюдались во время беременности или предыдущего приема половых стероидов;
• симптомы тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение.
• В случае возникновения рецидива или обострения любого из следующих заболеваний или факторов риска рекомендуется повторно провести индивидуальный анализ соотношения пользы и риска терапии, принимая во внимание возможную необходимость прекратить лечение.

Возможность синергического увеличения риска тромбоза следует рассматривать для женщин, в которых имеют место несколько факторов риска одновременно или один из факторов риска более выражен. В таком случае этот повышенный риск может быть больше, чем наличие нескольких факторов риска одновременно. ЗГТ не следует назначать в случае отрицательной оценки соотношения польза / риск.

Венозная тромбоэмболия

Результаты эпидемиологических и рандомизированных контролируемых исследований дают основания предположить по росту относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) то есть тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Вследствие этого, проводя консультацию при назначении ЗГТ женщинам с фактором риска развития ВТЭ, следует тщательно взвесить соотношение риска и пользы лечения.

К общепризнанным факторам риска развития ВТЭ относятся: личный и семейный анамнез (случай ВТЭ у близкого родственника в относительно раннем возрасте может свидетельствовать о генетической склонности) и ожирение тяжелой степени. Риск возникновения ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Риск возникновения ВТЭ может временно возрастать при длительной иммобилизации, после серьезной плановой или посттравматической операции или тяжелой травмы. Вопрос о временном прекращении ЗГТ следует решать в зависимости от характера оперативного вмешательства и продолжительности иммобилизации.

Артериальная тромбоэмболия

Результаты двух клинических исследований с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата (МПА) в непрерывном режиме указывают на возможный рост риска развития коронарной болезни сердца в течение первого года их применения, а при продолжении лечения никаких преимуществ в отношении сердечно-сосудистой системы . Результаты одного клинического исследования показали потенциальное снижение частоты коронарной болезни сердца у женщин в возрасте 50-59 лет, которым назначалась монотерапия эстрогенами, при отсутствии общих преимуществ в популяции. Как второй негативное последствие рост риска инсульта на 30-40% при монотерапии эстрогенами или применении их в комбинации с МПА. Неизвестно, эти последствия также касается применения других препаратов для ЗГТ или других способов применения, отличных от перорального.

Желчекаменная болезнь

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины склонны к заболеваниям желчного пузыря во время лечения препаратами, содержащими эстрогенами.

Деменция

Существуют ограниченные данные клинических исследований с применением препаратов, содержащих конъюгированные лошадиные эстрогены, в ходе которых выявлено, что прием гормонов может увеличивать риск развития деменции, если лечение начато у женщин в возрасте 65 лет и старше. Риск может быть уменьшен, если начать лечение в раннем менопаузальном периоде, как наблюдалось в других исследованиях. Неизвестно, эти факты также касаются других препаратов для ЗГТ.

Опухоли Рак молочной железы

На основании клинических и наблюдательных исследований был показан рост риска развития рака молочной железы у женщин, которые применяли ЗГТ в течение нескольких лет. Эти факты могут быть связаны с более ранней диагностикой, рост-промотирующих действием ЗГТ на предварительно существующие опухоли или сочетанием обоих факторов.

Общий относительный риск диагностики рака молочной железы в более 50 эпидемиологических исследованиях в большинстве случаев составлял от 1 до 2.

Относительный риск увеличивается с продолжительностью лечения и может быть ниже или возможно неизменным о монотерапии эстрогенами.

На основании двух крупных рандомизированных исследований с применением монотерапии эстрогенами или непрерывной комбинированной терапии с МПА было показано, что уровень риска составляет 0,77 (95% CIF: 0,59-1,01) или 1,24 (95% CIF: 1, 01-1,54) после примерно 6 лет применения ЗГТ. Неизвестно, относится ли такой рост риска других препаратов для ЗГТ.

Подобное повышение частоты диагностики рака молочной железы наблюдается, например, в связи с задержкой начала естественной менопаузы, употреблением алкогольных напитков или ожирением.

Через несколько лет после ЗГТ повышение риска нивелируется.

ЗГТ повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что в некоторых случаях негативно влиять на диагностику рака молочной железы.

Рак эндометрия

Длительная монотерапия эстрогенами увеличивает риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. На основании результатов исследований предполагается, что включение прогестагенов в схему лечения исключает этот повышенный риск. Включение дроспиренона в схему лечения препятствует развитию гиперплазии эндометрия, вызываемой эстрогенами.

Опухоли печени

После применения гормональных препаратов, таких как ЗГТ, в единичных случаях наблюдалось развитие доброкачественных, а еще реже - злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли вызывали внутрибрюшных кровотечений, угрожающих жизни. При болях в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике необходимо исключить наличие опухоли печени.

Другие состояния

Всеобщей связи между применением ЗГТ и развитием клинической гипертензии не установлено. Сообщалось о незначительном повышении АД у женщин, получающих ЗГТ, клинически значимое повышение давления наблюдались редко. Однако, если в отдельных случаях во время ЗГТ развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, следует рассмотреть вопрос о целесообразности отказа от ЗГТ.

Анжелик обладает способностью снижать артериальное давление у женщин с повышенным артериальным давлением. У женщин с нормальным артериальным давлением существенных изменений артериального давления не ожидается.

У пациенток с почечной недостаточностью может снижаться способность к выведению калия. В ходе клинического исследования было выявлено, что применение дроспиренона не влияет на концентрацию калия в сыворотке у пациенток с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Риск развития гиперкалиемии теоретически возможен только у пациенток с почечной недостаточностью, в которых концентрация калия в сыворотке до лечения находилась в верхних пределах контрольного диапазона и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в том числе при различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, пациенткам необходимо тщательное наблюдение, а также периодические проверки функции печени. При ухудшении показателей функции печени применение ЗГТ следует прекратить.

Женщины с умеренно повышенным уровнем триглицеридов нуждаются в особом наблюдении. В подобных случаях применение ЗГТ может стать причиной дальнейшего роста уровня ТГ, что угрожает риском развития острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, обычно нет необходимости изменять терапевтический режим для больных сахарным диабетом, применяющих ЗГТ. Однако женщины, которые болеют диабетом, во время ЗГТ должны находиться под наблюдением врача.

У некоторых пациенток во время ЗГТ могут развиться нежелательные проявления эстрогенной стимуляции, такие как патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на протяжении лечения являются показанием для обследования состояния эндометрия.

Под влиянием эстрогенов могут увеличиваться по размерам фиброидни узлы (миомы) матки. При таких обстоятельствах лечение следует прекратить.

Рекомендуется прекратить лечение, если во время терапии наблюдался рецидив эндометриоза.

При наличии у пациентки пролактиномы необходим тщательный медицинский контроль (включая периодическое определение уровня пролактина).

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, предрасположенным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения.

Было установлено, что при применении ЗГТ могут возникать или обостряться перечисленные ниже состояния и заболевания. Хотя нельзя уверенно утверждать, что эти изменения связаны с ЗГТ, следует внимательно следить за пациентками, которые принимают ЗГТ и у которых выявлены заболевания:

• эпилепсия;
• доброкачественные заболевания молочных желез;
• астма;
• мигрень;
• порфирия;
• отосклероз;
• системная красная волчанка;
• малая хорея.

У женщин с наследственным ангионевротический отек экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Медицинское обследование / консультация

Перед началом или возобновлением ЗГТ нужно подробно изучить анамнез пациентки и провести физикальное обследование, учитывая противопоказания (раздел «Противопоказания») и предостережения (раздел «Побочные реакции»), и периодически повторять подобные обследования. Частота и характер обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки. Обследованию подлежат, как правило, тазовые органы, включая стандартный цитологический анализ шейки матки, обследование тазовых органов, молочных желез, определение АД.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не наблюдалось.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на препарат Анжелик
Рост клиренса половых гормонов вследствие индукции печеночных ферментов может снизить клиническую эффективность терапии и вызвать несвоевременную кровотечение. Такие свойства индуцировать ферменты печени были выявлены у гидантоинов, барбитуратов, примидона, карбамазепина и рифампицина, наличие этих особенностей также можно ожидать у окскарбазепина, топирамата, фелбамата и гризеофульвина. Механизм этого взаимодействия базируется, очевидно, на способности перечисленных препаратов индуцировать ферменты печени. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается не раньше чем через 2-3 недели, но затем она сохраняется на протяжении 4 недель после прекращения приема препарата.

В редких случаях при сопутствующего приема некоторых антибиотиков (например пенициллинового и тетрациклинового ряда) наблюдалось снижение уровня эстрадиола.

Основные метаболиты дроспиренона образуются без участия цитохром-Р450-зависимых систем. Поэтому маловероятно, что ингибиторы этой ферментной системы будут влиять на метаболизм дроспиренона. Однако ингибиторы CYРЗА4, такие как циметидин, кетоконазол и другие, могут ингибировать метаболизм эстрадиола.

Взаимодействие с алкоголем

Чрезмерное употребление алкоголя во время ЗГТ может привести к увеличению уровня циркулирующего эстрадиола.

Взаимодействие препарата Анжелик с другими лекарственными средствами

На основании результатов исследований ингибирующих свойств in vitro, а также исследования взаимодействия in vivo, проведенные с участием добровольцев-женщин, получающих дроспиренон в установленных дозах по 3 мг в сутки и с применением омепразола, симвастатина или мидазолама как субстрата-маркера, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона с опосредованным цитохром-Р450-зависимыми ферментами метаболизмом других лекарственных средств маловероятно.

Фармакодинамическое взаимодействие с гипотензивными препаратами и не-НПВП

У женщин с артериальной гипертензией, принимающих гипотензивные лекарственные средства, например ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина-II рецепторов и гидрохлоротиазид, во время терапии препаратом Анжелик, может наблюдаться дополнительное снижение артериального давления.

Маловероятно, что комбинированное применение препарата Анжелик и НПВП или гипотензивных препаратов увеличивает концентрацию калия в сыворотке крови. Одновременное применение этих трех типов препаратов может вызвать небольшое увеличение концентрации калия в сыворотке, более выраженное у женщин, больных диабетом.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Прием половых стероидных гормонов может повлиять на результаты определенных лабораторных анализов, в том числе на биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, показатели содержания в плазме белков (носителей), таких как глобулин, связывающий половые гормоны и фракции липидов / липопротеинов, а также параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно остаются в пределах нормы. Прием препарата Анжелик не влияет на глюкозотолерантнисть.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Анжелик содержит 17b-эстрадиол, по своим химическим и биологическим свойствам идентичный эстрадиола товары в организме человека, и синтетический прогестаген, дроспиренон. 17b-эстрадиол обеспечивает заместительную гормональную терапию во время и после менопаузы. Дополнительное включение дроспиренона позволяет регулировать кровотечения и предотвращает развитие обусловленной эстрогенами гиперплазии эндометрия.

Влияние эстрадиола

Подавление функции яичников, сопровождающейся уменьшением выработки эстрогенов и прогестагенов в организме, предопределяет климактерический синдром, характеризующийся вазомоторными и органическими симптомами. Для устранения этих нарушений назначается заместительная гормональная терапия.

Эстрадиол - наиболее эффективный из всех физиологических эстрогенов и имеет наибольшее сродство к рецепторам эстрогенов. К целевым органам, на которые влияет эстроген, принадлежат, в частности, матка, гипоталамус, гипофиз, влагалище, молочные железы, кости (а именно остеокласты).

Среди других эффектов эстрогена следует отметить снижение концентраций инсулина и глюкозы в крови, местные вазоактивные эффекты, опосредованные рецепторами, а также независимое от рецепторов влияние на гладкую мускулатуру сосудов. Рецепторы эстрогенов были выявлены в сердце и коронарных артериях.

Пероральный прием естественных эстрогенов оказывает в некоторых случаях гиперхолестеринемии, обеспечивая усиление липидного обмена в печени.

Через год терапии препаратом Анжелик средние показатели изменений концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) были незначительными. При одновременном приеме 2 мг дроспиренона определяли небольшое снижение - на 1,6%. Концентрация ХС ЛПНП в сыворотке снижалась в среднем на 14% по сравнению со снижением на 9% после одного года монотерапии 1 мг эстрадиола.

Предполагается, что комбинированные препараты с дроспиреноном снижают рост концентрации ТГ, обусловленный монотерапией 1 мг эстрадиола. После одного года лечения с применением 1 мг эстрадиола концентрации ТГ у пациенток в среднем превышали исходный уровень приблизительно на 18% по сравнению со средним ростом на 5% (2 мг дроспиренона) и 4% при комбинации 1 мг эстрадиола с дроспиреноном.

Терапия препаратом Анжелик приводит к среднему росту минеральной плотности костной ткани примерно на 3-5%, тогда как после применения плацебо наблюдалось ее среднее снижение примерно на 0,5%. В группах пациенток с остеопорозом и без остеопороза была обнаружена статистически значимая разница в минеральной плотности костной ткани бедра между группой, получавшей терапию препаратом, и группой плацебо. Рост минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника и во всем теле.

Длительная заместительная гормональная терапия (ЗГТ) позволяет снизить риск переломов периферических костей у женщин в постменопаузальном периоде, которые не страдают остеопорозом.

ЗГТ также положительно влияет на содержание коллагена в коже и на ее плотность и может задержать процесс образования морщин.

Монотерапия эстрогенами в зависимости от дозы стимулирует митотическую активность и разрастание эндометрия и, таким образом, приводит к увеличению количества случаев гиперплазии эндометрия, а значит - к росту риска развития карциномы эндометрия. Для предотвращения гиперплазии эндометрия необходимо комбинировать эстроген с прогестагеном.

Влияние дроспиренона

Фармакодинамические свойства дроспиренона подобны действию естественного прогестерона.

Прогестагенного действие

Дроспиренон - сильный прогестаген, осуществляющий центральное ингибирующее действие на систему гипоталамус-гипофиз-половые железы. У женщин репродуктивного возраста дроспиренон обеспечивает контрацептивный эффект; при монотерапии дроспиреноном происходит торможение процесса овуляции. Минимально необходимая для торможения овуляции доза дроспиренона составляет 2 мг / день. Полная трансформация эндометрия под влиянием эстрогена достигается при дозах 4-6 мг / день в течение 10 дней (40-60 мг на цикл).

Анжелик - комбинированный препарат для непрерывной ЗГТ, позволяющий избежать регулярных кровотечений отмены, при циклической или фазовой ЗГТ. Кровотечения и выделения «мажут», в первые месяцы лечения довольно часто, но со временем их количество уменьшается. При приеме Анжелику (2 мг дроспиренона) процент случаев аменореи быстро возрос до 81% уже в 6-м цикле, затем - до 86% в 12-м цикле и до 91% - в 24-м цикле.

После 12 месяцев терапии препаратом Анжелик в 72 - 82% женщин отмечали атрофию эндометрия. Анжелик эффективно препятствует развитию вызванной эстрогенами гиперплазии эндометрия. В одной из групп, получавших различные дозы действующего вещества, гиперплазии выявлено не было.

Антиминералокортикоидная активность

Дроспиренон оказывает конкурирующим антагонистическим действием альдостерона. Антигипертензивное действие более выраженной у женщин, страдающих гипертензией, при повышении доз дроспиренона. После 12 недель терапии 1 мг эстрадиола / 3 мг дроспиренона, средние показатели артериального давления снизились (систолическое / диастолическое vs. базис - 14 / -8 мм рт. Ст., Vs. плацебо - 6 / -3мм рт.ст.). Не ожидается соответствующих изменений АД у женщин с нормальным артериальным давлением.

При применении препарата Анжелик средняя масса тела снижалась в течение 12 месяцев лечения на 1,1 - 1,2 кг (по 2 мг дроспиренона ежедневно), тогда как у пациенток, получавших монотерапию эстрадиолом, наблюдалось увеличение массы тела на 0,5 кг.

В ходе клинического исследования у женщин, получающих дроспиренон в комплексе с эстрадиолом, отмечали менее периферических отеков по сравнению с пациентками, получающими монотерапию эстрадиолом.

Антиандрогенная активность

Как и естественные прогестероны, дроспиренон обладает антиандрогенными свойства.

Влияние на углеводный обмен

Дроспиренон не имеет глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности и не влияет на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность. При применении Анжелику, толерантность к глюкозе не меняется.

Другие свойства

Анжелик положительно влияет на здоровье и качество жизни. По данным опроса «Здоровье женщин» благоприятное действие препарата Анжелику по общему количеству баллов значительно превысила эффект от монотерапии эстрадиолом. Этот высокий показатель объясняется, главным образом, улучшением соматических симптомов, уменьшением ощущения обеспокоенности / страхов, а также когнитивных расстройств.

Основываясь на данных обзорных исследований и исследования «Инициативы Здоровье Женщин» (ИЗЖ) с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов с медроксипрогестерона ацетатом допускается, что уровень заболеваемости раком толстого кишечника у женщин, получающих ЗГТ, снижается. В исследовании ИЗЖ при монотерапии конъюгированными эквинных эстрогенами снижения риска не наблюдалось. До сих пор неизвестно, относятся ли эти выводы других препаратов для ЗГТ.

Доклинические данные по безопасности

Результаты доклинических исследований не обнаружили ни специфического риска для человека на основании стандартных исследований токсичности при повторном применении, генотоксичности, канцерогенности и токсичности для репродуктивной функции. Однако следует учитывать, что половые стероиды могут способствовать росту определенных уже существующих гормонозависимых тканей и опухолей.

Фармакокинетика.

Дроспиренон

Абсорбция

После перорального приема дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Как указано в приведенной ниже таблице, максимальные концентрации вещества в сыворотке достигается через 1 ч после однократного и многократного перорального приема Анжелику. Фармакокинетические характеристики дроспиренона зависят от полученной дозы в пределах 1 - 4 мг. Биодоступность составляет 76 - 85% и не зависит от того, принимается препарат вместе с пищей, или натощак.

Распределение

После перорального приема концентрация дроспиренона в сыворотке снижается в течение двух фаз со средним конечным периодом полувыведения продолжительностью примерно 35 - 39 часов. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, но не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС, SHBG) и с глобулином, связывающим ГКС (ГОК, CBG). В виде свободного стероида в сыворотке присутствуют только 3 - 5% от общей концентрации дроспиренона. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3,7 - 4,2 л / кг.

Метаболизм

После перорального приема дроспиренон в значительной мере метаболизируется. Основными метаболитами в плазме являются кислотная форма дроспиренона, получаемая вследствие раскрытия лактонового кольца, а также 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат. Оба метаболита образуются без участия Р450-зависимой системы. Согласно данным исследований in vitro, дроспиренон незначительно метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4.

Выведение из организма

Полный клиренс дроспиренона из сыворотки составляет 1,2 -1,5 мл / мин / кг. Лишь очень незначительные количества дроспиренона экскретируются в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с фекалиями и мочой в соотношении примерно 1,2: 1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и фекалиями -примерно 40 часов.

Равновесная концентрация

В представленной выше таблице указано, какие максимальные равновесные концентрации дроспиренона в сыворотке достигаются в ходе лечения. Равновесная концентрация достигается через 10 дней ежедневного приема Анжелику. Как следствие соотношения между конечным периодом полувыведения и интервалом дозирования, концентрация дроспиренона в сыворотке кумулювала примерно в 2-3 раза.

Эстрадиол

Абсорбция

После перорального приема эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. При абсорбции и первого прохождения через печень эстрадиол значительно метаболизируется, что сокращает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального приема примерно до 5% полученной дозы. Максимальная концентрация - приблизительно

22 пг / мл, достигалась через 6-8 ч после однократного перорального приема Анжелику. На биодоступность эстрадиола прием пищи не влияет.

Распределение

После перорального приема Анжелику течение 24-часового интервала между приемом доз препарата отмечают лишь постепенное изменение концентрации эстрадиола в сыворотке. За большого объема циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогена с одной стороны и энтеропеченочную рециркуляцию - с др