Лівіал - инструкция, аналоги

Лівіал Н.В. Органон Нидерланды

Лівіал Н.В. Органон Нидерланды

Международное название:

Tibolone

Тип:

Медичний препарат

Производитель:

Н.В. Органон

Страна производства:

Нидерланды

Форма выпуска:

Лівіал таблетки по 2,5 мг №28 (28х1)

Категория отпуска:

по рецепту

Дополнительноя информация

Оригинал/Дженерик:

Нет данных

Разрешен в России:

Да

Разрешен в ЕС:

Нет данных

Разрешен в США:

Нет данных

Вождение авто:

Противопоказаний нет

Грудным детям:

Нет данных

Кормящим:

Не рекомендовано

Беременным:

Не рекомендовано

Инструкция по применению

Склад

діюча речовина: 1 таблетка містить 2,5 мг тиболону;

допоміжні речовини: крохмаль картопляний; магнію стеарат; аскорбілпальмітат; лактоза, моногідрат.

Лікарська форма

Таблетки.

Фармакотерапевтична група

Гормони статевих залоз і препарати, що застосовують при патології статевої сфери. Інші естрогени. Код АТС G03C X01.

Показання

Лікування симптомів дефіциту естрогену у жінок у постменопаузі, якщо менопауза настала більш ніж рік тому.

Запобігання остеопорозу в постменопаузі у жінок з високим ризиком майбутніх переломів при непереносимості або наявності протипоказань для застосування інших лікарських препаратів для запобігання остеопорозу.

Рішення про призначення тиболону має базуватись на оцінці індивідуальних чинників ризику; для пацієнтів віком від 60 років слід брати до уваги ризик виникнення інсульту.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза становить 1 таблетку на добу. Необхідності в корекції дози для пацієнток літнього віку немає. Таблетки необхідно приймати разом з невеликою кількістю води або іншими напоями щодня, бажано в один і той же час. Для ініціації та продовження лікування симптомів постменопаузи необхідно застосовувати найменшу ефективну дозу впродовж короткого періоду. При лікуванні препаратом Лівіал® не слід окремо застосовувати прогестагени.

Початок застосування препарату Лівіал®.

Жінкам із природною менопаузою рекомендується починати лікування препаратом Лівіал® не раніше як за 12 місяців після останньої природної кровотечі. В разі менопаузи, що настала після хірургічного втручання, лікування препаратом Лівіал® можна розпочинати негайно.

Перед початком прийому препарату Лівіал® причина будь-якої нерегулярної/позапланової вагінальної кровотечі, як при застосуванні гормонозамісної терапії (ГЗТ), так і без неї, має бути діагностована для виключення злоякісного новоутворення.

Перехід з послідовного або безперервного застосування комбінованого лікарського препарату ГЗТ.

При переході з послідовного режиму застосування ГЗТ, застосування препарату Лівіал® слід починати наступного дня після завершення попереднього режиму. Якщо перехід відбувається з безперервного режиму застосування комбінованого препарату ГЗТ, то лікування препаратом Лівіал® можна розпочинати у будь-який час.

Пропущена доза.

Пропущену дозу необхідно прийняти відразу ж, як тільки пацієнт про неї згадає, якщо затримка становить не більше 12 годин. Якщо затримка у прийомі становить більше, ніж 12 годин, наступну дозу приймають у звичайний для цього час. Пропуск дози може збільшити вірогідність проривної кровотечі або кров'янистих виділень.

Побічні реакції

Цей розділ описує побічні реакції, що були зареєстровані у 21 плацебо-контрольованому дослідженні (включаючи LIFT дослідження) на 4079 жінок, які отримували терапевтичні дози Лівіалу (1,25 мг або 2,5 мг), та 3476 жінок, які отримували плацебо. Тривалість лікування становила від 2 місяців до 4,5 років. Таблиця, наведена нижче, містить інформацію про побічні реакції, що виникали під час лікування Лівіалом статистично значно частіше у порівнянні з плацебо.

*більшість становить доброякісні зміни. Патологія шийки матки (цервікальна карцинома) не збільшувалась під час застосування Лівіалу у порівнянні з плацебо.

Також спостерігалися такі побічні реакції: запаморочення, висипання, свербіж, себорейний дерматоз, головний біль, мігрень, порушення зору (включаючи розпливчастий зір), розлади шлунково-кишкового тракту, депресія, набряки, вплив на скелетно-м’язову систему, наприклад, артралгія, міалгія, зміни показників функцій печінки.

Ризик раку молочної залози

Про підвищення ризику появи раку молочної залози в 2 рази (діагностовано) повідомляють у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенну терапію більше, ніж 5 років.

Підвищений ризик у тих, хто приймає моноестрогенну терапію або тиболон, є значно нижчим, ніж ризик, що спостерігається у осіб, які приймають естроген-прогестагенні комбінації.

Рівень ризику залежить від тривалості застосування.

Представлені результати найбільшого епідеміологічного дослідження (MWS).

Ризик появи раку ендометрію.

Ризик появи раку ендометрію становить приблизно 5 для кожних 1000 жінок з маткою, які не застосовували ГЗТ або тиболон.

Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження LIFT (середній вік пацієнток 68 років), що включає жінок, які не досліджувались на порушення ендометрія на базовому рівні, і, таким чином, які відобразили клінічну практику, виявило найвищий ризик розвитку раку ендометрія. У цьому дослідженні не було діагностовано жодного випадку раку ендометрія в плацебо групі (n=1,773) через 2,9 років в порівнянні з 4 випадками раку ендометрія у групі прийому Лівіалу (n=1,746). Це відповідає діагнозу в 0,8 додаткових випадків розвитку раку ендометрія для кожних 1000 жінок, які впродовж одного року в цьому дослідженні застосовували Лівіал.

Ризик ішемічного інсульту

Відносний ризик ішемічного інсульту не залежить від віку або тривалості застосування, але так як початковий ризик сильно залежить від віку, загальний ризик ішемічного інсульту у жінок, які застосовують ГЗТ або тиболон, підвищується з віком.

Ризик розвитку інсульту початково тісно пов'язаний з віком. Таким чином, базовий коефіцієнт захворюваності через 5 років буде становити 3 із 1000 жінок у віці 50-59 років та 11 з 1000 жінок у віці 60-69 років.

2,9-річне рандомізоване контрольоване дослідження показало підвищення в 2,2 рази ризику розвитку інсульту у жінок (середній вік - 68 років), які приймали Лівіал у дозі 1,25 мг (28/2249) у порівнянні з плацебо (13/2257). Більшість (80 %) інсультів були ішемічними.

Для жінок, які приймають Лівіал упродовж 5 років, очікується, що кількість додаткових випадків інсульту становитиме приблизно 4 на 1000 жінок та 13 на 1000 жінок у віці 60-69 років.

Інші побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні лише естрогену та естроген-прогестагенної терапії:

Довготривале застосування моноестрогенної та комбінованої естроген-прогестагенної ГЗТ асоціюється з дещо підвищеним ризиком раку яєчників. В дослідженні Мільйона жінок 5-річне застосування ГЗТ призвело до 1 надзвичайного випадку для 2500 осіб, які її приймали. Це дослідження продемонструвало, що відносний ризик для раку яєчників при прийомі тиболону був подібним до ризику з іншими типами ГЗТ.

Ризик хвороби коронарних артерій дещо збільшується у осіб, які приймають комбіновану естроген-прогестагенну ГЗТ у віці старше 60 років. Немає жодного доказу, який вказував би на те, що ризик інфаркту міокарду при прийомі тиболону відрізняється від ризику при прийомі інших препаратів ГЗТ.

Також спостерігалися такі побічні реакції:

захворювання жовчного міхура; порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: хлоазма, мультиформна еритема, нодозна еритема, судинна пурпура.

Можлива деменція у віці старше 65 років.

Передозування

Гостра токсичність тиболону у тварин дуже низька. Тому поява симптомів передозування малоймовірна навіть при прийомі декількох таблеток одночасно. При гострому передозуванні можуть виникнути нудота, блювання та вагінальна кровотеча. Специфічного антидоту не існує. За необхідності слід застосувати симптоматичну терапію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Інформації про безпеку і ефективність застосування препарату Лівіал® під час вагітності не існує. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив на репродуктивну систему. Для людей потенційний ризик невідомий, тому Лівіал® протипоказаний для застосування під час вагітності. Якщо вагітність виникне під час лікування препаратом Лівіал®, його застосування слід негайно припинити.

Препарат протипоказаний у період годування груддю.

Особливості застосування

При лікуванні симптомів постменопаузи Лівіал слід застосовувати лише при їхньому несприятливому впливі на якість життя пацієнта. В інших випадках необхідно ретельно оцінити співвідношення ризику та користі; застосування Лівіалу слід продовжувати лише в тих випадках, коли користь перевищує ризики.

Слід ретельно оцінювати ризик розвитку інсульту, раку молочної залози і раку ендометрія у жінок з інтактною маткою в залежності від їхніх індивідуальних чинників ризику; при цьому необхідно враховувати частоту та характеристики захворювань, виходячи з їхньої відповіді на лікування, захворюваність і смертність.

Існує обмежений досвід щодо ризиків, які асоціюються з ГЗТ або тиболоном в лікуванні передчасної менопаузи. Однак через низький рівень абсолютного ризику у молодших жінок, співвідношення користі та ризиків для таких жінок може бути більш сприятливим, ніж у жінок старшого віку.

Медичне обстеження/подальше спостереження.

Перед початком застосування або поновленням ГЗТ або тиболону необхідно зібрати повну історію хвороби та сімейний анамнез. З урахуванням отриманої інформації, протипоказань та застережень до застосування необхідно провести фізичне обстеження (включаючи тазову ділянку та молочні залози). Під час лікування рекомендується проводити періодичні обстеження з частотою та характером, адаптованими для кожної жінки окремо. Жінок необхідно проінформувати щодо того, про які зміни в молочних залозах вони мають повідомити лікаря чи медсестру. Дослідження, включаючи відповідні рентгенографічні обстеження, необхідно проводити відповідно до прийнятих в даний час практик скринінгу, модифікованих до клінічної необхідності кожного пацієнта.

Стани, що вимагають спостереження.

Необхідне ретельне спостереження за пацієнтом, якщо хоча б одне із перерахованих захворювань існує на даний момент, виникало раніше або його симптоми посилились під час вагітності або попередньої гормональної терапії (захворювання можуть рецидивувати або їхні симптоми можуть посилюватися під час застосування препарату Лівіал®):

Причини для негайної відміни терапії.

Терапію необхідно припинити при виявленні протипоказань, а також при жовтяниці або погіршенні функцій печінки, істотному підвищенні кров'яного тиску, нового нападу головного болю за типом мігрені.

Гіперплазія ендометрію та карцинома

Наявні дані з рандомізованих контрольованих досліджень суперечливі, наглядові дослідження послідовно демонстрували, що жінки, яким призначають Лівіал під час звичайної клінічної практики, мають підвищений ризик розвитку раку ендометрія або у них діагностується рак ендометрія. У цих дослідженнях ризик розвитку раку підвищувався при збільшенні терміну застосування. Тиболон збільшує товщину стінки ендометрія, що визначалося за допомогою трансвагінального ультразвуку.

Протягом перших місяців терапії препаратом можуть спостерігатися проривні кровотечі та кров'яні виділення. Пацієнток необхідно проінформувати про необхідність повідомлення про будь-які проривні кровотечі або кров'яні виділення, якщо вони тривають через 6 місяців після початку лікування або продовжуються після припинення лікування. Жінка має пройти гінекологічне обстеження, що включає біопсію ендометрія для виключення злоякісного новоутворення.

Рак молочної залози.

Дані відносно ризику розвитку раку молочної залози при застосуванні тиболону недостатні. Дослідження Мільйона Жінок (MWS) визначило значне підвищення ризику розвитку раку молочної залози при застосуванні тиболону в дозі 2,5 мг. Ризик стає очевиднішим через декілька років застосування та підвищується при подальшому застосуванні, повертаючись до базового рівня в межах декількох (≤ 5) років після припинення лікування. Ці результати неможливо було підтвердити у дослідженні з використанням Дослідницької Бази Даних Загальної Практики (GPRD).

Венозна тромбоемболія.

Естрогенна або естроген-прогестагенна ГЗТ асоціюється з підвищенням в 1,3-3 рази ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легень.

Поява такого явища є більш ймовірною в перший рік ГЗТ ніж пізніше (дивись розділ "Побічні реакції"). В епідеміологічному дослідженні із застосуванням бази даних Великої Британії, ризик виникнення ВТЕ у зв’язку з тиболоном був меншим, ніж ризик, пов'язаний із застосуванням стандартної ГЗТ, але тільки незначний відсоток жінок були дійсними споживачами тиболону, також не можна виключати незначний ризик, порівняно з тими, хто не приймає цей препарат.

У пацієнтів з діагностованими тромбофілічними станами існує підвищений ризик розвитку ВТЕ, що може збільшуватися при ГЗТ або прийомі тиболону. Тому таким пацієнтам протипоказана ГЗТ.

Загальновизнаними чинниками ризику ВТЕ є застосування естрогенів, похилий вік, значні хірургічні втручання, довготривала іммобілізація, ожиріння (ІМТ > 30 кг/м2), вагітність/післяпологовий період, системний червоний вовчак та злоякісне захворювання. Роль варикозного розширення вен при ВТЕ не встановлена. Як і для всіх пацієнтів після операції, необхідно приділяти ретельну увагу профілактичним заходам для запобігання розвитку ВТЕ. Якщо після планової операції має слідувати пролонгована іммобілізація, то необхідно розглянути питання про тимчасове припинення застосування ГЗТ або тиболону за 4-6 тижнів до цього. Лікування не має поновлюватися доти, поки пацієнт не буде повністю мобілізований.

У жінок з відсутністю в особистому анамнезі ВТЕ, але з першим ступенем відносно анамнезу тромбозу в молодому віці, скринінг може бути розпочатий після ретельної консультації щодо його обмежень (тільки певний відсоток тромбофілічних дефектів визначається під час скринінгу). При визначенні тромбофілічного дефекту, який виділяється з тромбозом у членів сім’ї, або якщо дефект є «важким» (наприклад, дефіцит антитромбіну, білку S або білку C, чи комбінація дефектів), ГЗТ або прийом тиболону протипоказані.

Жінки, які вже перебувають на лікуванні антикоагулянтами, вимагають уважного аналізу співвідношення ризику і користі для застосування ГЗТ або тиболону.

Якщо ВТЕ розвивається після ініціації терапії, застосування препарату слід припинити. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність негайно повідомляти лікарю про наявність потенційного тромбоемболічного симптому (наприклад, хворобливі набряки ніг, раптовий біль у грудній клітині, диспное).

Хвороба коронарних артерій (ХКА).

З рандомізованих контрольованих досліджень доказів захисту проти інфаркту міокарду у жінок з чи без існуючою ХКА при застосуванні комбінованої естроген-прогестагенної або моноестрогенної ГЗТ. В епідеміологічному дослідженні при використанні Дослідницької бази даних загальної практики (GPRD) не було виявлено жодного доказу захисту проти інфаркту міокарду у жінок в постменопаузі, які приймали тиболон.

Ішемічний інсульт.

Тиболон збільшує ризик ішемічного інсульту з першого року лікування. Початковий ризик інсульту тісно пов'язаний з віком і, таким чином, вплив тиболону є вищим у літньому віці.

Рак яєчників.

Рак яєчників зустрічається набагато рідше, ніж рак молочної залози. У декількох епідеміологічних дослідженнях тривале (щонайменше 5-10 років) застосування моноестрогенної ГЗТ жінками з видаленою маткою асоціювалося з дещо підвищеним ризиком розвитку раку яєчників. Деякі дослідження, включаючи дослідження Ініціативи здоров'я жінок (WHI), вказують на те, що довготривале застосування комбінованих препаратів ГЗТ може нести подібний або дещо менший ризик (дивись розділ "Побічні реакції"). В дослідженні Мільйона жінок було продемонстровано, що відносний ризик раку яєчників при застосуванні тиболону був подібним до ризику. що асоціюється із застосуванням інших типів ГЗТ.

Інші стани.

Препарат містить лактозу. При рідкісній спадковій непереносимості галактози, лактазної недостатності Лаппа або мальабсорбції глюкози/галактози застосовування препарату не показане.

Лівіал® не призначений для застосування в якості контрацептивного засобу.

Лікування препаратом Лівіал® призводить до очевидного дозозалежного зниження ЛВП холестерину (з 16,7 % при застосування дози 1,25 мг, до – 21,8 % при застосуванні дози 2,5 мг через 2 роки). Загальні рівні тригліцеридів та ліпопротеїнів також знижуються. Зниження загального холестерину і ліпопротеїнів дуже низької щільності не залежить від дози. Рівні ліпопротеїнів низької щільності не змінюються. Клінічне значення цієї інформації невідоме.

Естрогени можуть спричинити затримку рідини, тому необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами з порушенням функцій серцево-судинної системи та нирок.

За жінками з гіпертригліцеридемією в анамнезі необхідне спостереження під час естроген-заміщення або ГЗТ, оскільки існує інформація про рідкі випадки значного підвищення рівня тригліцеридів у плазмі крові, що призводило до панкреатиту.

Терапія препаратом призводить до дуже незначного зниження тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ) і загального T4. Рівні загального T3 не змінюються. Лівіал® знижує рівень глобуліну, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ), тоді як не відбувається дії на рівень глобуліну, що зв'язує кортикостероїди (ЗГК) і циркулюючого кортизолу.

Застосування ГЗТ не поліпшує когнітивну функцію. Існує інформація про підвищений ризик розвитку деменції у жінок, які стали постійно використовувати комбіновану або моноестрогенну ГЗТ у віці після 65 років.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Препарат не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Оскільки Лівіал® підвищує фібринолітичну активність крові, тому при одночасному прийомі можливе потенціювання дії антикоагулянтів (наприклад, варфарину). Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препарату Лівіал® та антикоагулянтів, особливо на початку та при припиненні лікування. При необхідності слід скоригувати дозу варфарину.

Існує обмежена інформація про фармакокінетичну взаємодію з тиболоном.

Дослідження in vivo продемонструвало, що одночасне застосування з тиболоном помірно впливає на фармакокінетику P450 цитохрому 3A4 субстрату мідазоламу. На підставі цього можна очікувати взаємодії лікарського засобу з іншими Cyp3a4 субстратами.

Такі речовини, які стимулюють CYP3A4, як барбітурати, карбамазепін, гідантоїни та рифампіцин, посилюють метаболізм тиболону, та таким чином впливають на його терапевтичний ефект.

Рослинні препарати, що містять звіробій (Hypericum Perforatum), можуть стимулювати метаболізм естрогенів та прогестагенів через CYP3A4. З клінічної точки зору, підвищений метаболізм естрогенів та прогестагенів може призвести до зниження ефекту та до змін профілю маткової кровотечі.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Після перорального прийому тиболон швидко метаболізується в 3 компоненти, що впливають на фармакодинаміку препарату. Два метаболіти (3α-OH-тиболон та 3β-OH-тиболон) виконують естрогенподібну роль, тоді як третій метаболіт (∆4-ізомер тиболону) виконує прогестаген- і андрогеноподібну роль. Лівіал® заміщує втрату естрогену та полегшує симптоми, спричинені менопаузою і запобігає розвитку остеопорозу в період менопаузи або оваріектомії.

Інформація з клінічних досліджень препарату Лівіал®.

- Полегшення симптомів, пов'язаних з дефіцитом естрогену.

- Вплив на ендометрій і характер кровотечі.

- Запобігання остеопорозу.

- Вплив на молочну залозу.

Фармакокінетика. Після перорального застосування тиболон швидко та значною мірою абсорбується. У зв'язку зі швидким метаболізмом рівні концентрації тиболону в плазмі крові незначні. Рівні ∆4-ізомера тиболону в плазмі крові також невисокі. Таким чином, деякі фармакокінетичні параметри неможливо визначити. Пікові рівні в плазмі крові 3α-OH- та 3β-OH-метаболітів високі, але акумуляції не відбувається.