Кселода - инструкция, аналоги

Кселода Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд Швейцария

Кселода Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд Швейцария

Международное название:

Capecitabine

Тип:

Медицинский препарат

Производитель:

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Страна производства:

Швейцария

АТХ код:

- L Антинеопластические и иммуномодулирующие средства

- L01 Антинеопластические средства

- L01B Антиметаболиты

- L01B C Структурные аналоги пиримидина

- L01B C06 Капецитабин

Форма выпуска:

Кселода таблетки, п/обол. плен., по 500 мг №120 (10х12)
Кселода таблетки, п/плен. обол., по 150 мг №60 (10х6)

Категория отпуска:

без рецепта

Дополнительноя информация

Оригинал/Дженерик:

Оригинал

Разрешен в России:

Да

Разрешен в ЕС:

Да

Разрешен в США:

Да

Вождение авто:

Не рекомендовано

Грудным детям:

Не рекомендовано

Кормящим:

Не рекомендовано

Беременным:

Не рекомендовано

Инструкция по применению

Содержание инструкции

Состав:

действующее вещество: капецитабин, 5'-деокси-5-фтор-N - [(пентилоксы) карбонил] - цитидин;

1 таблетка содержит 150 мг или 500 мг капецитабина;

вспомогательные вещества: лактоза, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;

пленочная оболочка: для 150 мг - Opadry ® розовый 0ЗА14309 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е 1720) для 500 мг - Opadry ®розовый 0ЗА14380 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е 172)).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

 

Антинеопластические средства. Антиметаболиты.

Код АТС L01B С06.

Показания.

Рак молочной железы:

  • местный распространенный или метастатический рак молочной железы в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда.

  • местный распространенный или метастатический рак молочной железы после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

  • рак ободочной кишки в адъювантной терапии.

  • препарат первого ряда для лечения колоректального рака с метастазами.

Рак пищевода и желудка:

препарат первого ряда для лечения распространенного рака пищевода и желудка.

Противопоказания.

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидинами. Гиперчувствительность к капецитабина или к любому компоненту препарата, или фторурацила. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина Одновременный прием соривудином или его структурных аналогов типа бривудина.

Способ применения и дозы.

Стандартная дозировка

Препарат принимают внутрь, не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой.

Монотерапия:

рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы рекомендуемая суточная доза Кселоды ® составляет 2500 мг / м 2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Кселоды ® распределяют на два приема (по 1250 мг / м 2 поверхности тела утром и вечером).

Комбинированная терапия:

рак молочной железы: в комбинации с доцетакселом по 1250 мг / м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг / м 2 1 раз в 3 недели). Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка и пищевода: в режиме комбинированного лечения начальную дозу Кселоды ® необходимо уменьшить до 800-1000 мг / м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг / м 2 2 раза в сутки при непрерывном применении. Включение биологического препарата в схему комбинированного применения не повлияло на начальную дозу Кселоды ®. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки ИИИ стадии составляет 6 месяцев.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают Кселоду ® в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией для применения цисплатина и оксалиплатина.

Дозу Кселоды ® рассчитывают на площадь поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы Кселоды ® 1250 мг / м 2 или 1000 мг / м 2.

Явления токсичности при лечении Кселодой ® можно устранить симптоматической терапией изменением дозы Кселоды ® (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно станут серьезными будут угрожать жизни, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не сбавляя дозу препарата.

При токсичности I степени корректировать дозу не нужно. При токсичности II или III степени прием Кселоды ® следует прекратить до исчезновения токсичности или уменьшения симптоматики до I степени. Прием Кселоды ® можно возобновить в полной дозе или с коррекцией в соответствии со следующими рекомендациями (таблица 3). При развитии признаков токсичности IV степени лечение следует прекратить до уменьшения симптоматики (до I степени), после чего применение препарата возобновляют в дозе, составляющей 50% от первоначальной. Пациентов, получающих лечение Кселодой ®, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если через токсические явления было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не требуется применять дополнительно, а просто продолжать запланированные циклы терапии.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов <1,5 · 10 9 / л и / или тромбоцитов 9 / л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить при возникновении гематологической токсичности III и IV степени тяжести.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности, часто встречающиеся в клинике. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении Кселоды ® в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии Кселодой ® или иным лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов к периоду возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений при лечении, которые, по мнению врача, не связанные с применением капецитабина, терапию Кселодой ® необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями по применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения Кселодой ® можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения Кселоды ®.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушениями функции печени, обусловленным метастазами

Для больных с метастазами в печени и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не нужно. Однако таких пациентов следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени препарат не изучался.

 

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении Кселоды ® в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и / или наблюдались с высокой частотой. Профиль безопасности был подобным при всех показаниях к применению и схем комбинированного лечения.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении Кселоды ® .

Инфекции и инвазии: часто - опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции *, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень часто - нейтропения *, лейкопения *, фебрильная лихорадка *, тромбоцитопения *, анемия *; частые - угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы : часто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень часто - снижение аппетита; частые - гипокалиемия, снижение массы тела, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства : часто - бессонница, беспокойство.

Неврологические расстройства : очень часто - нарушение вкуса, парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, извращение вкуса, головная боль, нейропатия; частые - нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органа зрения : очень часто - слезоточивость; частые - нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатый зрение.

Со стороны органа слуха : нечасто - звон в ушах, неполная глухота.

Кардиальные нарушения : часто - фибрилляция предсердий, ишемия / инфаркт.

Сосудистые расстройства : очень часто - отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз / эмболия *; частые - приливы, артериальная гипотензия, гипертонический криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - ангина, дизестезия глотки; частые - икота, фаринголарингеальний боль, дисфония, носовое кровотечение, ринорея, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень часто - запор, диспепсия; очень часто - кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы : часто - отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей; частые - гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях; часто - боль в челюстях, боль в спине, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия.

Общие расстройства : очень часто - повышение температуры тела, слабость, заторможенность *, чувствительность к повышенной температуре, астения; частые - воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка *, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления : часто - ушиб.

Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших только побочные реакции III-IV степени.

Реакции повышенной чувствительности (2%) и кардиальной ишемии / инфаркта миокарда (3%) сообщались часто при применении Кселоды ® в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами менее чем у 5% больных.

Изменение лабораторных показателей: независимо от связи с приемом капецитабина: повышение активности АЛТ / АСТ, повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гиперкальциемия, гранулоцитопения, снижение уровня гемоглобина, лимфоцитопения, нейтропения, нейтропения / гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипокалиемия, гиперкреатининемия, гипонатриемия, гипербилирубинемия, гипергликемия.

Опыт постмаркетингового применения

Очень редко - стеноз слезного протока.

Очень редко - при исследовании и постмаркетингового применения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатический гепатит. Причинная связь с лечением Кселодой не установлен.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг / м 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазирующего колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался в 53-60% пациентов и у 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином / доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг / м 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22-30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43% больных, в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином. С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи во время лечения Кселодой ® наблюдалось у 50% больных. По результатам мета-анализа 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женская пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие коварианты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1%: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия Кселодой ® ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетением костного мозга. Лечение симптоматическое.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Капецитабин следует считать потенциальным тератогеном для человека. Применение Кселоды ® у беременных не изучалась, однако, основываясь на фармакологических и токсикологических свойствах Кселоды ® , можно предположить, что применение Кселоды ® может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются

ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности применять Кселоду ® не следует. Если Кселоду ® назначают в период беременности или беременность наступает у пациентки, которая уже принимает этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности во время лечения Кселодой ® .

Неизвестно, проникает Кселода ® в грудное молоко. В грудном молоке лактирующих животных были обнаружены значительные количества метаболитов капецитабина. Поэтому при лечении Кселодой ® не рекомендуется младенцев кормить грудью.

Дети.

Безопасность и эффективность Кселоды ® у детей не изучались.

Особые меры безопасности.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности : Поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Особенности применения.

Терапию капецитабином проводят под пристальным контролем врача. Нельзя проводить лечение Кселодой ® в комбинации с другим лекарственным средством, если такой противопоказан.

Токсическое действие, зависящее от дозы : диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика . Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, который активируется в ткани опухоли и оказывает на нее селективное цитотоксическое действие. Сам капецитабин не оказывает цитотоксического действия, однако превращается в цитотоксическое соединение - фторурацил (5-ФУ). Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилазы, что таким образом сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ образует в клетках опухоли его высокие концентрации, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального приема капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли выше, чем в здоровых тканях, в 3,2 раза. Отношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4, отношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в окружающих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях .

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридину монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридину трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки путем двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N 5 " 10 -метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазою (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Эта связь угнетает образование тимидилата с урацила. тимидилат необходимо предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, очень важен для синтеза ДНК, так как недостаточность этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая ошибка нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика.

Всасывания

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг / м 2 на 14-й день максимальные концентрации С макс капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,47, 3,05, 12 , 1, 0,95 и 5,46 мкг / мл. Время достижения максимальной концентрации Т мах 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг х ч / мл соответственно.

Связь с белками

Для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы к метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, что находится, в основном, в печени и опухолевых тканях. Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитив в опухоли значительно превышают уровни в здоровых тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.

AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг / м 2 . Метаболиты капецитабина становятся цитотоксическими только после преобразования в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ.

Затем 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (Фун 2 ), 5-фторуреидопропионовои кислоты (ФУПК) и а-фтор (3-аланина (ФБАЛ); этот процесс проходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Вывод: период полувыведения (Т1 / 2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Фармакокинетика капецитабина изучалась для диапазона доз 502-3514 мг / м 2 / день. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30-35% и больше не повышается (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, имеют дозозависимый характер.

После перорального приема метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% от принятой дозы. Примерно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 150 мг продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, светло-персикового цвета, с одной стороны гравировка «XELODA», с другой - «150»;

таблетки по 500 мг продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, с одной стороны гравировка «XELODA», с другой - «500».

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка. 10 таблеток по 150 мг или по 500 мг в блистере. 6 блистеров с таблетками по 150 мг (60 таблеток) или 12 блистеров с таблетками по 500 мг (120 таблеток) в картонной упаковке.

Категория отпуска.

 

По рецепту.

Производитель.

Продуктос Рош С.А. где С.В., Мексика для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария