Фемара - инструкция, аналоги

Фемара Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland. Швейцария

Фемара Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland. Швейцария

Международное название:

Letrozole

Тип:

Медицинский препарат

Производитель:

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

Страна производства:

Швейцария

АТХ код:

- L Антинеопластические и иммуномодулирующие средства

- L02 Средства, применяемые для гормональной терапии

- L02B Антагонисты гормонов и аналогичные средства

- L02B G Ингибиторы ароматазы

- L02B G04 Летрозол

Форма выпуска:

Фемара таблетки, п/плен. обол., по 2,5 мг №30

Категория отпуска:

по рецепту

Дополнительноя информация

Оригинал/Дженерик:

Нет данных

Разрешен в России:

Да

Разрешен в ЕС:

Нет данных

Разрешен в США:

Нет данных

Вождение авто:

Нет данных

Грудным детям:

Нет данных

Кормящим:

Нет данных

Беременным:

Нет данных

Инструкция по применению

состав

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка содержит 2,5 мг летрозола;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный; целлюлоза микрокристаллическая лактоза, моногидрат; магния стеарат; крахмал кукурузный; натрия крахмала; гидроксипропилметилцеллюлоза; полиэтиленгликоль 8000; тальк; титана диоксид (E 171); железа оксид желтый (E 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ферментов. Летрозол.

Код АТС L02B G04.

Способ применения и дозы

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза Фемари® составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Фемара® должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию препаратом Фемара® следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. При предоперационного лечебного периода рекомендован регулярный надзор за прогрессированием заболевания. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Для лечения детей препарат не применяют.

Пациентки с нарушением функции печени и / или почек. Для пациенток с поражением печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) или почек (клиренс креатинина ³ 10 мл / мин) коррекция дозы препарата не требуется.

побочные реакции

Фемара® целом хорошо переносилась во всех исследованиях терапия первой и второй степени при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную ад 'ювантну терапию тамоксифеном. Почти в 1/3 пациенток, лечившихся препаратом Фемара® при метастатических и неоадъювантной состояниях, примерно у 80% пациентов при адъювантной назначении (обе группы принимали и препарат Фемара®, и тамоксифен, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) и почти у 80% пациентов при расширенной адъювантной терапии (и Фемара®, и плацебо, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. Вообще побочные реакции, наблюдаемые имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, артралгии, тошноты и утомляемости. Много побочных явлений могут быть обусловлены природными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение).

Таблица 1

Побочные явления перечислены по частоте возникновения, первыми указываются наиболее распространенные. При оценке частоты возникновения разных побочных реакций использовались такие градации: очень часто - ³ 10%, часто - от ³ 1% до <10%, нечасто - от ³ 0,1% до <1%, редко - от ³ 0,01% до <0,1%, очень редко - <0,01%; не известной частоты (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

В том числе:

(1) в том числе нервозность, раздражительность

(2) в том числе парестезии, гипостезии

(3) в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен

(4) в том числе эритематозная, пятнисто-папулезная, псориазоподобная и везикулярный сыпь

(5) в том числе, астения и тревожность

(6) только при метастатическом поражении / неадьювантному режиме

(7) при адъювантной терапии независимо от причинной связи в группах, где пациенты принимали Фемару® и тамоксифен, наблюдались соответственно такие побочные реакции: тромбоэмболические явления (2,1% против 3,6%), стенокардия (1,1 % против 1%), инфаркт миокарда (1% против 0,5%) и сердечная недостаточность (0,8% против 0,5%)

(8) после стандартной адъювантной терапии тамоксифеном с медианой продолжительности лечения 60 месяцев для Фемари® и 37 месяцев для плацебо отмечали такие побочные реакции для Фемари® и плацебо соответственно (исключая все случаи перехода на прием Фемари®): впервые диагностирована стенокардия или ухудшение ее течения (1,4% против 1%), стенокардия, потребовала хирургического вмешательства (0,8% против 0,6%), инфаркт миокарда (1% против 0,7%), тромбоэмболические нарушения (0,9% против 0,3%), инсульт / транзиторные нарушения мозгового кровообращения (1,5% против 0,8%).

Передозировка

Имеет клинического опыта передозировки. Исследования на животных показали, что Фемара® демонстрирует лишь незначительную степень острой токсичности. В клинических исследованиях высшей одноразовой и многоразовой дозами, которые тестировали в здоровых добровольцев, были соответственно 30 мг и 5 мг, причем доза в 5 мг - самая высокая, которую исследовали у пациенток в постменопаузальном возрасте с раком молочной железы. Все эти дозы хорошо переносились. Отсутствуют клинические данные по конкретной дозы препарата Фемара®, что может привести к появлению угрожающих жизни симптомов.

Специфический антидот отсутствует. В общем, в таких случаях необходимо проводить поддерживающую, симптоматическую терапию и регулярный мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма.

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Нет надлежащих данных относительно применения препарата Фемара® беременным жинам.

В ходе исследований на беременных крысах после перорального введения препарата Фемара® отмечались эмбриотоксичность и фетотоксичность, кроме того, среди исследуемых животных наблюдалась повышенная частота пороков развития плода. Однако неизвестно, было ли это вызвано косвенным следствием фармакологической активности Фемари® (угнетение биосинтеза эстрогенов), или прямым действием препарата.

Препарат Фемара® противопоказан в период беременности.

лактация

Препарат Фемара® противопоказан в период кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Врачу следует обосновать необходимость применения соответствующих средств контрацепции женщинам репродуктивного возраста (включая женщин в перименопаузальном периоде или женщин, которые вступили в постменопаузального периода недавно в подтверждение их постменопаузального статуса).

дети

Препарат не назначают детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

особенности применения

Нет сведений по эффективности, что указывали бы на возможность применения препарата Фемара® для лечения мужчин с раком молочной железы.

Нарушение функции почек

Нет данных относительно применения препарата Фемара® для лечения пациенток с клиренсом креатинина <10 мл / мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учесть соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола приблизительно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку Фемара® является мощным препаратом, снижает концентрацию эстрогенов, можно ожидать снижения минеральной плотности костей. При адъювантной терапии Фемарою® женщин, страдающих остеопорозом или имеющих риск развития этого состояния, необходимо оценивать минеральную плотность костной ткани с помощью денситометрии костей, например провести DEXA-сканирования в начале лечения. При необходимости следует начать лечение остеопороза, при терапии Фемарою® пациенток нужно тщательно наблюдать.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, следует предупреждать пациенток о том, что при возникновении этих симптомов следует отказаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В клинических исследованиях было показано, что при одновременном применении Фемара® с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается, несмотря на то, что циметидин известен как ингибитор одного из изоферментов системы цитохрома Р450, участвующий в метаболизме летрозола in vitro.

Анализ данных клинических исследований показал, что клинически значимого взаимодействия Фемари® с другими препаратами, которые часто применяются, отмечено не было (например, бензодиазепин, барбитураты, НПВС, такие как диклофенак натрия, ибупрофен, парацетамол, фуросемид, омепразол).

Клинического опыта применения препарата Фемара® в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время нет.

По результатам исследований, проведенных in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2А6 и умеренно 2С19. Изофермент CYP2A6 не играет никакой существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме крови, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для 2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP 2С19 маловероятны. Однако следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеупомянутых изоферментов, имеющих малый диапазон терапевтической концентрации.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Летрозол - нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ними стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0,1 мг,

0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.

Летрозол - высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинического значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона,

11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было обнаружено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило любого заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликуло гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывания. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99.9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме Фемари® натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmax) составляет 129 ± 20 , 3 нмоль / л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль / л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация - время») не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от примем пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах почти 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния достигает около 1,87 ± 0,47 л / кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита - основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CLm) составляет 2,1 л / ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л / ч). Было обнаружено, что изоферменты CYРЗА4 и CYP2А6 цитохрома Р450 превращающие летрозол на его метаболиты in vitro, однако их индивидуальная роль в клиренсе летрозола in vivo точно не установлена. Исследования по изучению лекарственного взаимодействия показали, что одновременное применение Фемара® и циметидина, известного как ингибитора только изофермента ЗА4, не вызывало угнетение клиренса летрозола, что дает возможность сделать вывод о важной роли в общем клиренсе in vivо изофермента 2А6. В ходе этого исследования отмечено незначительное снижение показателя AUC и повышение Сmax.

Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2.5 мг 14С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88.2 ± 7.6% радиоактивности, в кале - 3,8 ± 0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживается в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% - на два других неидентифицированных метаболита и 6% - на неизмененный летрозол.

Воображаемый конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. Одновременно значение равновесной концентрации в

1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопление летрозола не происходит.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследованиях, которые проводились с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл / мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола и выведение с мочой конъюгатов с глюкуроновой кислотой его карбинолового метаболита не менялось после однократной дозы 2,5 мг. Показатели Сmax, AUC и полувыведения метаболитов не отличались. В подобном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины площади под кривой «концентрация - время» (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95% и t½ на 187% соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, которые получали суточные дозы от 5 мг до 10 мг / день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя такм пациентам нужно находиться под тщательным наблюдением.Крім того, не було відзначено будь-якого впливу порушень функції нирок (розрахункові значення кліренсу креатиніну становили 20-50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацію летрозолу у плазмі крові у 359 пацієнток з поширеними формами раку молочної залози.Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

Основные физико-химические свойства

таблетки темно-жовті, круглі, злегка двоопуклі, зі скошеними краями; з одного боку – маркування «FV», з іншого – «CG».

срок годности

5 років.

условия хранения

Зберігати при температурі не вище 30 °С у захищеному від вологи та недоступному для дітей місці.

упаковка

По 10 таблеток в блистере;3 блістери у коробці з пакувального картону.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

местонахождение

Шаффхаусерштрассе СН-4332, Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse CH-4332, Stein, Switzerland.

Дата последнего пересмотра.